Forsøg for at evaluere sikkerheden, immunogeniciteten og den beskyttende effektivitet af tre eller fem administrationer af GAP3KO-sporozoitter

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at blive tilmeldt denne undersøgelse.

1. 18 til 50 år inklusive.
2. I stand til og villig til at deltage i undersøgelsens varighed og i stand til at forstå og overholde planlagte undersøgelsesprocedurer.
3. Kan og er villig til at give skriftligt (ikke fuldmagt) informeret samtykke.

4. Giver informeret samtykke før påbegyndelse af en undersøgelsesprocedure, svarer korrekt = / > 80 procent af spørgsmålene* på quizzen efter samtykke og er tilgængelig for alle studiebesøg.

   *Fag, der scorer mindre end 80 procent, kan tage quizzen igen én gang og udelukkes, hvis den anden test også er mindre end 80 procent.

5. Er ved godt helbred, som vurderet af efterforskeren, og bestemt af sygehistorie og fysisk undersøgelse.

   *Eksisterende medicinske diagnoser eller tilstande (undtagen dem i emneeksklusionskriterierne) skal anses for at være stabile. En stabil medicinsk tilstand defineres som ingen ændring i receptpligtig medicin, dosis eller hyppighed af medicin i de sidste tre måneder (90 dage), og helbredsudfald af den specifikke sygdom anses for at være inden for acceptable grænser i de sidste seks måneder (180 dage). ). Enhver ændring på grund af skift af sundhedsplejerske, forsikringsselskab, eller som sker af økonomiske årsager, så længe som i samme klasse af medicin, vil ikke blive betragtet som en overtrædelse af dette inklusionskriterium. Enhver ændring i receptpligtig medicin på grund af forbedring af et sygdomsudfald, som bestemt af stedets hovedinvestigator eller passende underinvestigator, vil ikke blive betragtet som en overtrædelse af dette inklusionskriterium. Forsøgspersoner kan være på kronisk eller efter behov (prn) medicin, hvis de efter stedets hovedinvestigator eller passende sub-investigator ikke udgør nogen yderligere risiko for emnesikkerhed eller vurdering af anmodede hændelser og immunogenicitet.

6. Kvinder i den fødedygtige alder* skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest før hver myggeeksponering**.

   • Ikke steriliseret via bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi, eller, hvis overgangsalderen, stadig menstruerende eller < 1 år efter sidste menstruation.

     • Studievaccination eller CHMI

7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have brugt en yderst effektiv form for prævention* i de 30 dage før deres første myggeeksponering**.

   *Meget effektive enkeltpræventionsformer omfatter afholdenhed fra seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, monogamt forhold til en vasektomiseret partner, der har været vasektomeret i seks måneder eller mere før tilmelding, vellykket Essure (R)-placering (permanent, ikke-kirurgisk, ikke-kirurgisk -hormonel sterilisering) med dokumenteret bekræftelsestest mindst tre måneder efter proceduren, eller brug af effektive intrauterine anordninger eller præventionsimplantatet (Nexplanon). Hvis ingen af ​​de højeffektive enkeltpræventionsformer anvendes, skal der anvendes en kombination af en acceptabel barrieremetode og en acceptabel hormonmetode. Acceptable barrieremetoder omfatter kondom (mand eller kvinde) og et sæddræbende middel (creme, film, skum eller gel), mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende middel og præventionssvampen. Acceptable hormonelle metoder omfatter præventionsplaster, skud (Depo-Provera) og piller og vaginalringen (NuvaRing).

   **Undersøg vaccination eller CHMI.

8. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at fortsætte med at bruge en yderst effektiv præventionsform i 90 dage efter deres sidste myggeeksponering.
9. For kvinder må de ikke amme eller planlægge at begynde at amme på noget tidspunkt før afslutningen af ​​undersøgelsesopfølgningen.
10. Ved lav (< / = 10 procent) 5-års kardiovaskulær risiko*. *I henhold til risikoforudsigelsesmetoden fra Gaziano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864150/). Risiko for personer under 35 år vil være baseret på aldersgruppen 35-44 år.

11. Ingen historie med malariainfektion eller -vaccination, ophold i et malaria-endemisk område i > / = 5 år eller deltagelse i et malariaforskningsstudie*.

    *Deltagelse uden eksponering for malariainfektion eller malariavaccine er ikke udelukkende.

12. Ingen modtagelse af malariaprofylakse eller rejse til et malaria-endemisk område i de seks måneder forud for første myggeeksponering.
13. Ingen modtagelse af blodprodukter eller immunglobulin inden for seks måneder før, eller donation af en blodenhed inden for to måneder før, tilmelding.
14. Vægt > / = 50 kg og kropsmasseindeks (BMI) < 35 kg/m^2.

15. Negativ serologi for HIV 1/2*.

    *Hvis ELISA er positiv, skal hiv-bekræftelse udføres. Hvis HIV Western Blot ikke er i overensstemmelse med HIV-infektion, kan forsøgspersonen tilmeldes. En tidligere forsøgsperson i et HIV-vaccineforsøg, som har en positiv antistof-ELISA, kan deltage, hvis Western Blot ikke er i overensstemmelse med afventende serokonversion eller positiv, eller et HIV PCR-assayresultat er under detektionsniveauet for HIV.

16. Negativt hepatitis B overfladeantigen og hepatitis C virus antistof.

17. Ingen grad 1 eller højere screening klinisk laboratorieværdi*.

    *Screening af kliniske laboratorier omfatter blodprøver (hvidt blodtal [WBC], hæmoglobin, blodpladetal, kreatinin og alaninaminotransferase [ALT]) og urinstikprøver (protein og hæmoglobin). Enhver grad 1 eller højere værdi for enhver screeningtest vil udelukke forsøgspersonen fra tilmelding med undtagelse af hæmaturi > / = 1 + påvist samtidig med endometrieblødning for kvinder. I denne situation kan testen gentages, hvis det er klinisk berettiget, men det betragtes ikke som en indikator for dårlig helbredsstatus eller øget risiko og er derfor ikke en kontraindikation for tilmelding.

18. Screening af EKG uden klinisk signifikante abnormiteter*.

    *Patologiske Q-bølger og signifikante ST-T-bølgeændringer; venstre ventrikulær hypertrofi; enhver ikke-sinusrytme, eksklusive isolerede for tidlige atrielle eller ventrikulære kontraktioner; højre eller venstre bundt grenblok; QT/QTc-interval > 450 ms; eller avanceret (sekundær eller tertiær) A-V hjerteblok.

19. Ingen kendt allergi over for myggestik, chloroquin, hydroxychloroquin, amodiaquine atovaquon, proguanil, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller acetaminophen.
20. Ingen kendt seglcelleegenskab eller anden hæmoglobinopati.
21. Negativ seglcelle screening laboratorietest.
22. Planlægger ikke at gennemgå en operation (elektiv eller på anden måde) mellem screening og afslutningen af ​​undersøgelsen.
23. Ingen dermatologiske abnormiteter i nogen af ​​underarmene, der kunne forringe vurderingen af ​​lokale reaktioner.
24. Ingen historie med psoriasis eller porfyri.
25. Ingen historie med G6PD-mangel.
26. Ingen kontraindikation for gentagen flebotomi*. *Såsom minimal venøs adgang eller nyere anæmi.
27. Tilgængelig (24/7) på mobiltelefon i løbet af studieperioden og villig til at give to tætte kontakter til at hjælpe med at skabe kontakt.
28. Bor i det større Seattle-området og inden for en cirka en times pendling til studieforskningsklinikken.

29. Villig til at undgå ikke-undersøgelsesrelateret bloddonation i den varighed, der kræves af blodbanken* efter sidste myggeeksponering.

    *Bloodworks Northwest forbyder donation fra personer, der har haft malaria.

30. Indvilliger i ikke at rejse til en malaria-endemisk region under hele forsøgsforløbet.

31. Indvilliger i ikke at rejse væk fra det større Seattle-område i de 14 dage efter en undersøgelsesvaccination*, og fra dagen for CHMI til slutningen af ​​malariabehandlingsbesøg.

    • Fag i Studiearm 1 og 2.

Ekskluderingskriterier:

Et emne, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til tilmelding.

1. Brug af ethvert antibiotikum eller lægemiddel med antimalariaegenskaber inden for 28 dage før første myggeeksponering eller planlagt brug i undersøgelsesperioden.

2. Enhver klinisk signifikant akut eller kronisk medicinsk tilstand* eller behov for kronisk medicin**, der efter investigatorens mening vil forstyrre immuniteten eller påvirke sikkerheden.

   *Omfatter, men er ikke begrænset til, lidelser i lever, nyrer, lunger, hjerte eller nervesystem eller andre metaboliske eller autoimmune/inflammatoriske tilstande.

   **Modtagelse af systemisk, receptpligtig medicin til behandling af kroniske medicinske tilstande eller variationer af normale fysiologiske funktioner er tilladt, hvis de efter investigatorens opfattelse anvendes til tilstande, der ikke er klinisk signifikante og ikke vil påvirke effektiviteten af vaccine eller individets sikkerhed eller sikkerheds- og immunogenicitetsresultaterne af protokollen. Brug af systemisk håndkøbsmedicin og PRN systemisk, receptpligtig medicin er tilladt, hvis de efter investigator ikke udgør nogen yderligere risiko for forsøgspersonens sikkerhed, vaccineeffektivitet eller vurdering af immunogenicitet/reaktogenicitet. Aktuel (undtagen kortikosteroid) medicin, nasal (herunder kortikosteroid) medicin, vitaminer og kosttilskud er tilladt. Efter tilmelding er brug af topisk kortikosteroidmedicin til behandling af GAP3KO-administrationsreaktioner tilladt. Ethvert lægemiddel med antimalaria egenskaber er ikke tilladt.

3. Astma, bortset fra mild, velkontrolleret astma*.

   *Forkølelse eller anstrengelsesudløst astma kontrolleret med andre inhalationsmedicin end inhalerede kortikosteroider er tilladt. Forsøgspersoner bør udelukkes, hvis de har behov for daglig brug af bronkodilatator, eller har haft en astmaforværring, der kræver oral/parenteral steroidbrug eller har brugt theophyllin eller inhalerede kortikosteroider i det seneste år

4. Kendt aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom eller historie med myokardieinfarkt, pericarditis eller myocarditis.
5. Diabetes mellitus.

6. Anamnese med en psykiatrisk tilstand, der kan gøre undersøgelsesoverholdelse vanskelig, såsom skizofreni eller bipolar lidelse*.

   *Omfatter personer med psykoser eller historie med selvmordsforsøg eller gestus i de 3 år før studiestart eller en vedvarende risiko for selvmord.

7. Kronisk eller aktiv neurologisk tilstand (inklusive anfald og migrænehovedpine).
8. Autoimmun sygdom (autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom er tilladt, og vitiligo eller mild eksem, der ikke kræver kronisk behandling, er tilladt).

9. Kendt eller mistænkt medfødt eller erhvervet immundefekt, herunder anatomisk eller funktionel aspleni* eller immunsuppression som følge af underliggende sygdom eller behandling.

   *Enhver splenektomi er ekskluderende.

10. Misbrug af alkohol eller stoffer, der efter investigators mening kan forstyrre evnen til at overholde protokollen eller øge risikoen for forsøgspersonens helbred i undersøgelsesperioden.

11. Aktiv neoplastisk sygdom*.

    *Forsøgspersoner med en anamnese med malignitet kan inkluderes, hvis de behandles ved kirurgisk excision eller behandles med kemoterapi eller strålebehandling og er blevet observeret i en periode, der efter investigators skøn giver en rimelig sikkerhed for vedvarende helbredelse (ikke mindre end 36 måneder). Cervikal neoplasi under overvågning er acceptabel.

12. Kronisk topisk eller systemisk kortikosteroidbrug*.

    *Næsespray med kortikosteroider til allergisk rhinitis er tilladt. Personer, der bruger et topisk kortikosteroid i en begrænset varighed til mild ukompliceret dermatitis såsom poison ivy eller kontaktdermatitis før tilmelding, kan tilmeldes dagen efter deres behandling er afsluttet. Orale eller parenterale (intravenøse, intramuskulære, subkutane) kortikosteroider givet til ikke-kroniske tilstande, der ikke forventes at gentage sig, er tilladte, hvis det længste behandlingsforløb ikke var mere end 14 dage inden for året før optagelse, og ingen orale eller parenterale kortikosteroider var gives inden for 30 dage før tilmelding. Intraartikulære, bursal-, sene- eller epidurale injektioner af kortikosteroider er tilladt, hvis den seneste injektion var mindst 30 dage før indskrivning. Topisk eller systemisk kortikosteroidbrug til undersøgelsesrelaterede bivirkninger er ikke udelukkende.

13. Modtagelse eller planlagt modtagelse af inaktiveret vaccine eller allergi desensibiliseringsinjektion inden for 14 dage før eller efter en myggesponering.
14. Modtagelse eller planlagt modtagelse af levende svækket vaccine inden for 28 dage før eller efter en mygeksponering.
15. Nuværende brug af tenofovir/emtricitabin (Truvada).

16. Modtagelse af ethvert forsøgsmiddel* inden for 30 dage før screening eller planlagt modtagelse før afslutningen af ​​undersøgelsen.

    *Vaccine, lægemiddel, biologisk, enhed, blodprodukt eller medicin.

17. Planlægger at tilmelde sig et andet klinisk forsøg*, der kan forstyrre sikkerhedsvurderingen af ​​forsøgsproduktet på et hvilket som helst tidspunkt i undersøgelsesperioden.

    *Inkluderer forsøg, der har en undersøgelsesintervention, såsom et lægemiddel, biologisk eller udstyr.

18. Systolisk blodtryk > / = 161 mm Hg eller diastolisk blodtryk > / = 96 mm Hg.
19. Hvilepuls < / = 49 eller > / = 101 slag i minuttet.
20. Oral temperatur > / = 38 grader Celsius (100,4 grader Fahrenheit).

21. Akut febril sygdom (oral temperatur = / > 38 grader Celsius [100,4 grader Fahrenheit]) eller anden akut sygdom inden for tre dage før mygeksponering*.

    *Bemærkning kun for afebril, akut sygdom: Hvis en forsøgsperson er afebril, er hans/hendes akutte sygdom næsten løst med kun mindre resterende symptomer tilbage, og efter vurderingen af ​​stedets hovedinvestigator eller passende underforsker vil de resterende symptomer ikke forstyrrer evnen til at vurdere sikkerhedsparametre som krævet af protokollen, kan forsøgspersonen modtage den efterfølgende undersøgelsesvaccination eller CHMI uden yderligere godkendelse fra DMID-lægen.

22. Bruger eller har til hensigt at bruge inden for 28 dage efter en myggeeksponering en medicin med en kendt interaktion med atovaquon-proguanil* eller chloroquin**.

    *Inkluderer for eksempel tetracyclin (kan reducere atovaquonkoncentrationer) eller metoclopramid (kan reducere biotilgængeligheden af ​​atovaquon).

    **Inkluderer f.eks. cimetidin, metoclopramid, carbamazepin, phenytoin, perikon og antidepressiva. Antacida og kaolin kan reducere absorptionen af ​​chloroquin, men kan administreres, hvis de er adskilt med mindst 4 timer fra indtagelse af chloroquin.

23. Har en tilstand, der efter stedets efterforskers mening ville placere forsøgspersonen i en uacceptabel risiko for skade eller gøre forsøgspersonen ude af stand til at opfylde kravene i protokollen.