Ibrutinib como terapia temprana en la leucemia linfocítica crónica (LLC)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener 18 años o más en el momento del consentimiento informado, comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado y ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio y los exámenes de seguimiento.
2. Sin indicación de tratamiento según los criterios de 2008 de IWCLL/NCI-WG (International Working Group in Chronic Lymphocytic Leukemia/National Cancer Institute-Working Group)
3. Tiempo estimado hasta el primer tratamiento de 3 años o menos según el nomograma MDACC
4. Estado funcional ECOG de 0-2
5. Sujetos masculinos y femeninos que aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total o pareja esterilizada) y un método de barrera (p. ej., condones , anillo vaginal, esponja, etc.) durante el período de terapia y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio para mujeres y 90 días para hombres. O Sujetos femeninos que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes - sin menstruación durante >/= 1 año; O antecedentes de histerectomía; O antecedentes de ligadura de trompas bilateral; O antecedentes de ovariectomía bilateral)
6. Función hepática y renal adecuada según lo indicado por todo lo siguiente: Bilirrubina total </=1.5 x límite superior normal institucional (ULN) excepto para pacientes con elevación de bilirrubina debido a la enfermedad de Gilbert o de origen no hepático que podrán participar , siempre que la bilirrubina sea </=3 x LSN institucional; una ALT </=2.5 x ULN; y aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) > 30 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
7. PT/INR <1,5 x ULN y PTT (aPTT) <1,5 x ULN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía o trastorno hemorrágico).
8. Libre de neoplasias malignas previas durante 3 años, con excepción de los pacientes diagnosticados con carcinoma de células basales o de células escamosas no metastásico de la piel, o carcinoma in situ de cuello uterino o mama, que son elegibles incluso si actualmente reciben tratamiento o fueron tratados y/ o diagnosticado en los últimos 3 años antes de la inscripción en el estudio
9. Diagnóstico de CLL/SLL que cumple con los criterios de diagnóstico de IWCLL

Criterio de exclusión:

1. Recibo de cualquier terapia previa para CLL. Serán elegibles los pacientes que hayan recibido “intervención temprana” con la vacuna INVAC-1 frente a hTERT siempre que se cumpla todo lo siguiente: i) No hayan respondido al tratamiento vacunal (LLC persistente >1% en médula ósea). ii) han transcurrido ≥3 meses desde la última dosis de vacuna. iii) No existen toxicidades residuales atribuibles a la vacuna en el momento de la inscripción en el estudio. iv) El paciente no cumple con los criterios IWCLL para requerir tratamiento.
2. Transformación Richter
3. Neoplasia maligna activa que requiere tratamiento sistémico, distinta de la CLL, con la excepción de: carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas localizado de la piel adecuadamente tratado; malignidad previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa.
4. Anticoagulación sistémica con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
5. Anemia hemolítica autoinmune activa y no controlada (AIHA) o trombocitopenia autoinmune (ITP) que requiere una dosis diaria de prednisona de >/= 20 mg
6. Uso actual y concurrente de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4
7. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
8. Infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas no controladas y activas (definidas como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento)
9. Cualquier otra enfermedad concurrente grave, o antecedentes de disfunción orgánica grave o enfermedad que involucre el corazón, riñón, hígado u otro sistema de órganos que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en un riesgo indebido para someterse a terapia con ibrutinib.
10. Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
11. Antecedentes de accidente cerebrovascular isquémico en los 6 meses anteriores a la inscripción
12. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía dentro de los 3 meses (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
13. Cualquier antecedente de hemorragia intracraneal sintomática
14. Procedimiento de cirugía mayor con 4 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio; biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 7 días anteriores a la fecha de inscripción; anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
15. Procedimientos quirúrgicos menores, aspiraciones con aguja fina o biopsias centrales dentro de los 3 días anteriores a la fecha de inscripción. Se permite la aspiración y/o biopsia de médula ósea
16. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
17. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
18. Infección activa no controlada
19. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o activo con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos los que sean PCR positivos
20. Insuficiencia hepática actualmente activa, clínicamente significativa Child-Pugh clase B o C según la clasificación de Child Pugh (ver Apéndice L)