Farmacocinética pulmonar (PK) en líquido de revestimiento epitelial (ELF)

1. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

2. Sujetos masculinos y femeninos sanos de 18 a 65 años con venas aptas para canulación o venopunción repetida. Las pacientes mujeres pueden participar si se cumple al menos 1 de los siguientes criterios:

   • Son de potencial no fértil definido como
   • Esterilidad permanente después de una histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica confirmada (no ligadura de trompas);
   • Posmenopáusica, definida como al menos 1 año después del cese de la menstruación (sin una causa médica alternativa), y según la documentación proporcionada por un profesional médico;
   • El estado posmenopáusico se confirmará con un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero de detección superior a 40 miliunidades internacionales por mililitro (mlU/mL).
   • La paciente tiene una prueba de embarazo en orina y/o suero negativa (gonadotropina coriónica humana β en suero) dentro de 1 día antes del ingreso al estudio, y acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante al menos 7 días después de la última dosis de i.v. terapia de estudio;
3. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 32 kg/m2.
4. A juicio del Investigador, todos los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a cumplir con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

4.2 Criterios de exclusión

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Sujetos masculinos que no aceptan seguir las restricciones anticonceptivas.
2. Sujetos femeninos que están embarazadas o actualmente en período de lactancia
3. Mujeres en edad fértil que no acepten seguir las restricciones anticonceptivas detalladas en la sección 5.1.10.
4. Sangre donada en los 3 meses anteriores a la selección, plasma en los 7 días anteriores a la selección, plaquetas en las 6 semanas anteriores a la selección
5. Consumir más de 28 unidades de alcohol por semana si es hombre, o 21 unidades de alcohol por semana si es mujer o cualquier historial significativo de abuso de alcohol o sustancias según lo determine el investigador
6. No estar dispuesto a abstenerse de hacer ejercicio vigoroso durante las 48 horas anteriores a cualquier visita del estudio
7. No estar dispuesto a abstenerse de beber alcohol durante las 48 horas anteriores a cualquier visita de estudio
8. Cigarrillos usados ​​o cigarrillos electrónicos de vapor, cigarros u otros productos que contienen nicotina (con la excepción de los productos de reemplazo de nicotina no cubiertos anteriormente) dentro de los 3 meses anteriores a la broncoscopia o tiene un historial de tabaquismo de más de 10 paquetes por año.
9. Recibió cualquier medicamento, incluida la hierba de San Juan, que altera crónicamente la absorción o eliminación del fármaco dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis, a menos que, en opinión del investigador, no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad.
10. Recibió cualquier medicamento sistémico o tópico recetado dentro de los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis (con la excepción de la píldora anticonceptiva oral)
11. Recibió cualquier medicamento sistémico o tópico no recetado, remedio a base de hierbas o suplementos de vitaminas/minerales dentro de los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis (con la excepción de paracetamol).
12. Sujetos que presenten cualquier anomalía de los signos vitales antes de la administración de la primera dosis que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de participar en el estudio.
13. Sujetos que tienen cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en el examen físico
14. Sujetos que tengan cualquier anormalidad clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de participar en el estudio.
15. Sujetos que tienen, o tienen antecedentes de, cualquier trastorno cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal, neurológico, psiquiátrico, metabólico, endocrino, renal, hepático, hematológico u otro trastorno importante clínicamente significativo según lo determine el investigador
16. Sujetos que tengan cualquier condición importante que pueda impedir la intubación nasal u oral con un broncoscopio según lo determine el investigador
17. Sujetos que tienen cualquier alergia o condición alérgica clínicamente significativa según lo determine el investigador (con la excepción de la fiebre del heno no activa)
18. Sujetos que hayan tenido reacciones adversas previas a las benzodiazepinas o a los agentes anestésicos (lidocaína o xilocaína), incluidos los agentes de reversión como el flumazenil
19. Sujetos que tienen resultados de seguridad de laboratorio anormales clínicamente significativos según lo determine el investigador con exclusiones específicas de cualquier límite superior normal de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) mayor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (ULN) en tamizaje o día -1; bilirrubina total > ULN (el síndrome de Gilbert es aceptable), hemoglobina <12,0 g/dL o tiempo de protrombina > 13 segundos (una evaluación repetida es aceptable en la selección)
20. Sujetos que tienen hepatitis B o C o son portadores de HBsAg o son portadores del virus de la hepatitis C (HCV= Ab o son positivos para anticuerpos VIH 1/2.
21. Sujetos que tienen una prueba de alcohol en aliento positiva o una prueba de detección de drogas en orina positiva (se acepta una evaluación repetida)
22. Sujetos que todavía están participando en otro estudio clínico o que han participado en un estudio clínico que involucró la administración de un producto en investigación en los 3 meses (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis
23. Sujetos que, en opinión del investigador, no deberían participar en este estudio Para conocer los procedimientos para el retiro de sujetos inscritos incorrectamente, consulte la Sección 5.3. Los sujetos que abandonen serán reemplazados.