CELTIC-1: un estudio de fase 2B de cerdulatinib en pacientes con linfoma periférico de células T (PTCL) en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para dar consentimiento informado.
2. Un diagnóstico histológicamente confirmado, según la clasificación de la OMS de 2016 [45], de cualquier subtipo de PTCL incluido en el estudio. Los pacientes pueden ingresar sobre la base de la patología local. Los portaobjetos de patología local deben estar disponibles para la revisión central de patología.
3. Terapia previa consistente en al menos un régimen sistémico que involucró al menos dos ciclos de tratamiento.
4. En pacientes con ALCL, tratamiento previo con brentuximab vendotin a menos que, a juicio del investigador, dicho tratamiento estuviera contraindicado.

5. Enfermedad recidivante/refractaria después del tratamiento previo:

   • Refractario se define como progresión durante el tratamiento o recurrencia/progresión de la enfermedad dentro de ≤ 6 meses de completar un régimen de tratamiento que resultó en SD, PR o CR.
   • La recaída se define como la progresión o recurrencia de la enfermedad después de una respuesta previa documentada (RC o PR) y > 6 meses desde el último tratamiento.
6. Edad ≥ 18 años.
7. Una esperanza de vida > 3 meses.
8. Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2.

9. Reserva adecuada de médula ósea, definida como un ANC ≥ 1.000/µL y un recuento de plaquetas ≥ 75.000/µL. El ANC debe estar sin soporte de factor de crecimiento durante 7 días, y el recuento de plaquetas debe estar sin soporte de transfusión dentro de los 7 días posteriores al inicio del fármaco del estudio. Los pacientes con evidencia de afectación de la médula deben tener un recuento de plaquetas ≥ 50 000/μL.

   NOTA: No hay límites en el ANC o el recuento de plaquetas para pacientes con HSTCL siempre que la citopenia, si está presente, sea secundaria a la enfermedad.

10. Función renal adecuada, definida como un aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o basado en una muestra de orina de 24 horas.
11. Función hepática adecuada, definida como: i) un nivel de bilirrubina sérica ≤ 1,5 × ULN; y ii) niveles séricos de AST/ALT ≤ 2,5 × el LSN del laboratorio de referencia. Se permite un nivel de bilirrubina sérica ≤ 2,5 mg/dl si se debe claramente al síndrome de Gilbert. En pacientes con linfoma y afectación hepática documentada, la función hepática adecuada se define como: i) nivel de bilirrubina total ≤ 2 × LSN; y ii) niveles de AST/ALT ≤ 3 × LSN.
12. Enfermedad medible para un tipo de tumor determinado, definida como la presencia de ≥ 1 lesión medible según los criterios RECIL (≥ 15 mm) evaluada por TC o, en pacientes con lesiones ganglionares o de masa, por TC/PET.
13. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio, durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de métodos anticonceptivos efectivos incluyen anticonceptivos orales o métodos de doble barrera, como un condón más espermicida o un condón más un diafragma.

Criterio de exclusión:

1. Un diagnóstico de cualquiera de los siguientes subtipos de PTCL: (i) linfoma cutáneo primario de células T, que incluye ALCL cutáneo primario y linfoma gamma-delta cutáneo primario; (ii) micosis fungoide, incluida aquella con transformación de células grandes; (iii) síndrome de Sézary; y (iv) formas leucémicas de PTCL (por ejemplo, leucemia/linfoma de células T adultas, leucemia prolinfocítica de células T, leucemia de linfocitos granulares grandes de células T, leucemia NK agresiva).
2. Trasplante alogénico o autólogo de células madre dentro de los 90 días posteriores al inicio del fármaco del estudio o terapia inmunosupresora activa para la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o profilaxis de la EICH dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio.
3. Terapia previa contra el cáncer con un inhibidor de SYK o JAK.
4. La necesidad de un tratamiento crónico con un inhibidor potente, un sustrato sensible o un inductor de CYP3A4.
5. Compromiso de linfoma activo conocido del sistema nervioso central.
6. Toxicidad persistente no resuelta asociada con un tratamiento previo que es de grado ≥ 2 de gravedad (según la versión 5.0 de los Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) y que también es clínicamente significativa a juicio del investigador. Las excepciones son la alopecia, la impotencia eréctil, los sofocos, la disminución de la libido y la neuropatía.
7. Otro tratamiento para el subtipo de PTCL dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio.
8. Infección conocida por VIH, virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) o estado de portador conocido de VHB o VHC.
9. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, definida como la necesidad de agentes antimicrobianos, antifúngicos o antivirales intravenosos.

10. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, definida por cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II de la New York Heart Association). Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición en los últimos 90 días o infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses.
    2. Arritmias cardíacas clínicamente significativas, definidas como que requieren terapia antiarrítmica (excluyendo betabloqueantes o digoxina). No se excluyen los pacientes con fibrilación auricular controlada.
    3. Síndrome de QT largo congénito o medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT, excepto aquellos requeridos para infecciones que conllevan un bajo riesgo de prolongación del QTc.
    4. Un intervalo QT corregido por Fridericia de ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres) en la selección.
11. Dificultad para tragar o síndrome de malabsorción.
12. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda en los últimos 30 días o antecedentes conocidos de pancreatitis crónica.
13. Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al inicio del fármaco del estudio.
14. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro del período de 2 años anterior al inicio del fármaco del estudio, a menos que la neoplasia maligna haya sido tratada con intención curativa y la probabilidad de que recaiga sea pequeña (< 5 % en 2 años a juicio del investigador). Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino. Los pacientes que reciben terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama o de próstata son elegibles siempre que no haya una enfermedad detectable al ingresar al estudio.
15. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos a dosis superiores al equivalente de prednisona a 20 mg/día, con excepción del uso intermitente para el tratamiento de la emesis.
16. Mujeres que están amamantando, embarazadas o que intentan quedar embarazadas durante el estudio.
17. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de cerdulatinib.
18. Participación en cualquier otro estudio clínico terapéutico (se permiten ensayos observacionales o de registro, así como seguimiento a largo plazo de otros estudios de supervivencia).
19. Presencia de cualquier otra condición médica, psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo o que, a juicio del investigador, pueda interferir con los criterios de valoración del estudio o la capacidad del paciente para participar en el estudio.