CELTIC-1: Eine Phase-2B-Studie zu Cerdulatinib bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.
2. Eine histologisch bestätigte Diagnose gemäß der WHO-Klassifikation von 2016 [45] eines beliebigen PTCL-Subtyps, der für die Studie aufgeführt ist. Patienten können auf der Grundlage der lokalen Pathologie aufgenommen werden. Lokale Pathologie-Objektträger müssen für die zentrale Pathologie-Überprüfung verfügbar sein.
3. Frühere Therapie bestehend aus mindestens einer systemischen Therapie, die mindestens zwei Behandlungszyklen umfasste.
4. Bei Patienten mit ALCL vorherige Behandlung mit Brentuximab Vendotin, es sei denn, nach Einschätzung des Prüfarztes war eine solche Behandlung anderweitig kontraindiziert.

5. Rezidivierende/refraktäre Erkrankung nach vorheriger Therapie:

   • Refraktär ist definiert als Fortschreiten während der Behandlung oder Wiederauftreten/Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von ≤ 6 Monaten nach Abschluss eines Behandlungsschemas, das entweder zu SD, PR oder CR führte.
   • Rückfall ist definiert als Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit nach einem zuvor dokumentierten Ansprechen (CR oder PR) und > 6 Monate seit der letzten Behandlung.
6. Alter ≥ 18 Jahre.
7. Eine Lebenserwartung von > 3 Monaten.
8. Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.

9. Ausreichende Knochenmarkreserve, definiert als ANC ≥ 1.000/µL und eine Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µL. Die ANC muss 7 Tage lang ohne Wachstumsfaktorunterstützung sein, und die Thrombozytenzahl muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikation ohne Transfusionsunterstützung sein. Patienten mit Anzeichen einer Beteiligung des Knochenmarks müssen eine Thrombozytenzahl von ≥ 50.000/μl aufweisen.

   HINWEIS: Es gibt keine Beschränkungen für ANC oder Thrombozytenzahl für Patienten mit HSTCL, solange Zytopenie, falls vorhanden, sekundär zur Krankheit ist.

10. Angemessene Nierenfunktion, definiert als eine Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder basierend auf einer 24-Stunden-Urinprobe.
11. Angemessene Leberfunktion, definiert als: i) ein Serumbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN; und ii) Serum-AST/ALT-Spiegel ≤ 2,5 × ULN für das Referenzlabor. Ein Serumbilirubinwert von ≤ 2,5 mg/dL ist zulässig, wenn es sich eindeutig um ein Gilbert-Syndrom handelt. Bei Patienten mit Lymphom und dokumentierter Leberbeteiligung ist eine ausreichende Leberfunktion definiert als: i) Gesamtbilirubinspiegel ≤ 2 × ULN; und ii) AST/ALT-Werte ≤ 3 × ULN.
12. Messbare Erkrankung für einen bestimmten Tumortyp, definiert als das Vorhandensein von ≥ 1 Läsion, die gemäß den RECIL-Kriterien (≥ 15 mm) messbar ist, wie durch CT oder bei Patienten mit nodalen oder raumfordernden Läsionen durch CT/PET beurteilt.
13. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Beispiele für wirksame Verhütungsmethoden sind orale Kontrazeptiva oder Methoden mit doppelter Barriere wie Kondom plus Spermizid oder Kondom plus Diaphragma.

Ausschlusskriterien:

1. Eine Diagnose eines der folgenden PTCL-Subtypen: (i) primär kutanes T-Zell-Lymphom, einschließlich primär kutanem ALCL und primär kutanem Gamma-Delta-Lymphom; (ii) Mycosis fungoides, einschließlich jener mit großzelliger Transformation; (iii) Sézary-Syndrom; und (iv) leukämische Formen von PTCL (z. B. adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom, T-Zell-Prolymphozytäre Leukämie, T-Zell-Leukämie der großen granulären Lymphozyten, aggressive NK-Leukämie).
2. Allogene oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 90 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments oder aktive immunsuppressive Therapie bei Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) oder GVHD-Prophylaxe innerhalb von 8 Wochen nach Beginn des Studienmedikaments.
3. Vorherige Krebstherapie mit einem SYK- oder JAK-Inhibitor.
4. Die Notwendigkeit einer chronischen Behandlung mit einem starken Inhibitor, sensitiven Substrat oder Induktor von CYP3A4.
5. Bekannte aktive Lymphombeteiligung des Zentralnervensystems.
6. Anhaltende ungelöste Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung, die einen Schweregrad ≥ 2 hat (gemäß v5.0 der Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] des National Cancer Institute [NCI]) und nach Einschätzung des Prüfarztes auch klinisch signifikant ist. Ausnahmen sind Alopezie, erektile Impotenz, Hitzewallungen, verminderte Libido und Neuropathie.
7. Andere Behandlung des PTCL-Subtyps innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Studienmedikation.
8. Bekannte Infektion mit HIV, Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) oder bekannter HBV- oder HCV-Trägerstatus.
9. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, definiert als die Notwendigkeit von intravenösen antimikrobiellen, antimykotischen oder antiviralen Mitteln.

10. Klinisch signifikante Herzerkrankung, definiert durch eines der folgenden:

    1. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzerkrankungen oder kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II). Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 90 Tage oder einen Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate haben.
    2. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, definiert als antiarrhythmische Therapie (ausgenommen Betablocker oder Digoxin). Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen.
    3. Angeborenes langes QT-Syndrom oder Begleitmedikationen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Ausnahme derjenigen, die für Infektionen erforderlich sind, die ein geringes Risiko einer QTc-Verlängerung mit sich bringen.
    4. Ein Fridericia-korrigiertes QT-Intervall von ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen) beim Screening.
11. Schluckbeschwerden oder Malabsorptionssyndrom.
12. Bekannte Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb der letzten 30 Tage oder eine bekannte Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
13. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienmedikation.
14. Eine Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb des 2-Jahres-Zeitraums vor Beginn des Studienmedikaments, es sei denn, die Malignität wurde mit kurativer Absicht behandelt und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls ist gering (< 5 % in 2 Jahren nach Einschätzung des Prüfarztes). Patienten mit einer Vorgeschichte von Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses können aufgenommen werden. Patientinnen, die eine adjuvante Hormontherapie gegen Brust- oder Prostatakrebs erhalten, sind teilnahmeberechtigt, solange bei Studieneintritt keine nachweisbare Krankheit vorliegt.
15. Chronische systemische Behandlung mit Steroiden in Dosen, die höher sind als das Äquivalent von Prednison bei 20 mg/Tag, mit Ausnahme der intermittierenden Anwendung zur Behandlung von Erbrechen.
16. Frauen, die stillen, schwanger sind oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden.
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Cerdulatinib.
18. Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie (Beobachtungs- oder Registerstudien sind zulässig, ebenso wie langfristige Nachbeobachtungen von anderen Studien zum Überleben).
19. Vorhandensein anderer medizinischer, psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Protokolls möglicherweise behindern oder die nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienendpunkte oder die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden.