Anticuerpo PD-1 + XELOX en adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica con elevación sérica de A-fetoproteína (AFP) de primera línea

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben ser voluntarios para participar en el estudio, firmar un consentimiento informado y cumplir con los requisitos del programa de visitas y procedimientos relacionados.
2. Edad y sexo: ≥18 años y ≤75 años, tanto hombres como mujeres.
3. Todos los sujetos deben tener adenocarcinoma gástrico (GC) o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (GEC) irresecable, local avanzado recurrente o metastásico confirmado por histológicamente.
4. En el pasado no se ha recibido ningún tratamiento sistemático para GC/GEC avanzado o metastásico. Para los pacientes que hayan recibido terapia adyuvante o neoadyuvante (incluyendo quimioterapia, radioterapia y/o radioquimioterapia) para GC/GEC en el pasado, el último tratamiento debe completarse al menos seis meses antes del inicio del fármaco del estudio. Los sujetos pueden recibir radioterapia paliativa, pero debe completarse dos semanas antes del inicio del fármaco del estudio.
5. AFP sérica > 20 ng/ml.
6. Todas las reacciones tóxicas agudas causadas por medicación o cirugía previa se aliviaron hasta el grado 0-1 (según NCI-CTCAE versión 5.0) o hasta el nivel especificado por los criterios de inclusión/exclusión. Se excluyen las toxicidades que no supongan un riesgo para la seguridad de los pacientes determinadas por los investigadores, como la caída del cabello, etc.
7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
8. Supervivencia esperada: ≥12 semanas.
9. El sujeto debe tener al menos una lesión medible o una enfermedad evaluable mediante TC o RM según los criterios RECIST 1.1.
10. Las funciones de los órganos importantes deben cumplir los siguientes requisitos: (1) Sistema hematológico: Recuento de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L; Recuento de plaquetas ≥80×10^9/L; Hemoglobina≥90g/L;(2)Función hepática: Albúmina sérica≥28g/L; Bilirrubina total (TBI)≤1,5×ULN; Alanina aminotransferasa (ALT)≤2,5×ULN (o ≤5×LSN si hay metástasis hepáticas); Aspartato aminotransferasa (AST)≤2,5×LSN (o ≤5×LSN si hay metástasis hepáticas); (3)Función renal: creatinina sérica≤1,5×LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault): Mujer CrCl = (140- edad en años) × peso en kg × 0,85/ 72 × creatinina sérica en mg/ dL; Masculino CrCl = (140- edad en años) × peso en kg × 1,00/72 × creatinina sérica en mg/ dL;(4) Función de coagulación: Sujetos que no reciben terapia de anticoagulación: (Relación internacional normalizada) INR o tiempo de tromboplastina parcial activado ( TTPA) ≤ 1,5 × LSN.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos (p. dispositivos intrauterinos, anticonceptivos, preservativos o abstinencia) durante la duración del tratamiento del estudio y 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben ser no lactantes. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio y 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Se sabe que el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-2 (HER2) es positivo.
2. Participar actualmente en una investigación y recibir tratamiento de investigación, o participar en la investigación de fármacos experimentales dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio, y haber recibido tratamiento de investigación o utilizado instrumentos experimentales.
3. La cirugía mayor se realizó dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio y la recuperación fue incompleta.
4. Existencia de alguna enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de enfermedad autoinmune (como los siguientes ejemplos, pero no limitados a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipófisis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo; pacientes con vitíligo; en la infancia el asma se ha aliviado por completo, se pueden incluir adultos sin ninguna intervención; no se pudo incluir el asma con intervención médica). La terapia de sustitución no se considera como terapia sistémica. Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden proceder a una evaluación adicional: a. Diabetes tipo I controlada; b. Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal).
5. Cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otra medicación inmunosupresora ≤ 7 días antes de la aleatorización.
6. Cualquier malignidad activa ≤ 5 años antes de la aleatorización excepto el cáncer específico bajo investigación en este estudio y cualquier tumor limitado curado (p. ej., carcinoma in situ de cuello uterino o próstata, cáncer de piel de células basales).
7. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central conocida (la sospecha debe ser excluida mediante resonancias magnéticas) o antecedentes de encefalopatía hepática.
8. Antecedentes de neumonía (no infecciosa) que requiera terapia con esteroides dentro de los 6 meses o que actualmente padezca neumonía (infecciosa pulmonar).
9. Con infecciones activas, fiebre de origen desconocido (≥38,5℃) dentro de los 7 días antes del inicio del fármaco del estudio; o recuento de glóbulos blancos al inicio > 15×10^9/L); con infecciones crónicas o activas graves (incluida la infección tuberculosa, etc.) que requieren tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico durante el período de selección, excluida la hepatitis viral.
10. Con cualquier otra enfermedad, anormalidad metabólica, examen físico anormal o examen de laboratorio anormal, según el juicio de los investigadores, hay razón para sospechar que el paciente tiene cierta enfermedad o condición que no es adecuada para el uso de los medicamentos del estudio, o que afectará la interpretación de los resultados de la investigación o pondrá al paciente en alto riesgo.
11. Trastornos mentales o de abuso de drogas que se sabe que tienen un impacto en el cumplimiento de los requisitos del estudio
12. Inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. personas infectadas por el VIH).
13. Con virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) activos. La hepatitis B activa se define como resultados positivos conocidos de HBsAg y ADN-VHB > 2000 UI/ml. La hepatitis C activa se define como anticuerpos contra la hepatitis C positivos conocidos y los resultados cuantitativos del ARN del VHC son superiores al límite de detección inferior de los métodos analíticos. Se permitirá el VHB activo si tienen ADN del VHB < 500 UI/mL (o 2500 copias/mL) en la selección. Se pueden considerar incluidos los pacientes con ADN-VHB < 2000UI/ml a través de terapia antiviral.
14. Se administró una vacuna viva atenuada ≤ 4 semanas antes de la aleatorización, o planeó vacunar durante el tratamiento con el anticuerpo monoclonal contra PD-1 o dentro de los cinco meses posteriores a la última administración.
15. Más que una pequeña cantidad de derrame pericárdico, derrame pleural no controlado o derrame peritoneal clínicamente evidente en la selección. Se define como el cumplimiento de los siguientes criterios: el examen físico en el cribado puede detectar derrame pleural y peritoneal, o en el proceso de cribado, el derrame pleural y peritoneal necesita punción y drenaje.
16. Con antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves: (1) Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la New York Heart Association o antecedentes más graves de enfermedad cardíaca, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la aleatorización; (2) Izquierda fracción de eyección ventricular < 50% por ecocardiografía Doppler color; (3) Hipertensión incontrolable; (4) arritmias no controladas; (5) Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, tromboembolismo u otros eventos cardiovasculares por encima del grado 3 dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
17. Antecedentes de alergia a los fármacos de anticuerpos monoclonales anti-PD-1, anti-PD-L1, oxaliplatino o capecitabina.
18. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa.
19. Mujeres embarazadas o lactantes; o sujetos femeninos que se espera que conciban durante el período de prueba planificado (desde el inicio de las visitas de selección hasta 120 días después de la última administración del estudio) o sujetos masculinos cuyas esposas estén embarazadas.
20. Otras situaciones que los investigadores creen que deberían ser excluidas.