REGRUPACIÓN: Efectos renohemodinámicos de la empagliflozina en VARIAS POBLACIONES (REGROUP)

En todo el mundo, la enfermedad renal diabética (ND) es la causa más común de enfermedad renal crónica y en etapa terminal. Los ensayos clínicos aleatorios prospectivos de gran tamaño indican que el control intensificado de la glucosa y la presión arterial, este último especialmente mediante el uso de agentes que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAS), detiene el inicio y (particularmente) la progresión de la ND, tanto en Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sin embargo, a pesar del amplio uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), una cantidad considerable de pacientes desarrollan ND (20-40 %), lo que indica una necesidad no satisfecha de terapias renoprotectoras, ya que la ND causa en gran medida el aumento riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) en personas con diabetes.

Los inhibidores de los transportadores ligados a sodio y glucosa (SGLT-2) son un fármaco hipoglucemiante relativamente novedoso para el tratamiento de la DM2, ya que reducen los niveles de glucosa plasmática al bloquear la reabsorción renal de glucosa. Además, estos agentes ejercen acciones pleiotrópicas más allá del control de la glucosa. Como tales, los inhibidores de SGLT-2 disminuyen la reabsorción proximal de sodio, reducen la presión arterial, el peso corporal y el ácido úrico. En grandes ensayos y probablemente a través de estos efectos pleiotrópicos, los inhibidores de SGLT2 reducen la mortalidad cardiovascular, la hospitalización por insuficiencia cardíaca y reducen la enfermedad renal en etapa terminal. En este momento, los mecanismos renoprotectores involucrados con la inhibición de SGLT-2 siguen siendo especulativos, aunque un hallazgo constante es que los inhibidores de SGLT-2 reducen la eGFR estimada después de la primera dosis, que es reversible después de la interrupción del tratamiento. Esta "inmersión" indica un fenómeno hemodinámico renal que recuerda a los bloqueadores de RAS y se cree que refleja una reducción de la presión intraglomerular.

Los mecanismos de esta observación solo han sido parcialmente investigados por nosotros y otros. A partir de estudios en personas con DM1, se plantea la hipótesis de que la inhibición de SGLT-2 aumenta el suministro de cloruro de sodio a la mácula densa, lo que a su vez aumenta las resistencias arteriolares aferentes, conocidas como retroalimentación tubuloglomerular (TGF), lo que reduce la (hiper)filtración glomerular y la presión hidrostática. . Recientemente se ha realizado un ensayo en humanos con DM2 para investigar si esto también es cierto en estos pacientes. Sorprendentemente, este estudio mostró que las acciones renohemodinámicas de la inhibición de SGLT-2 en la DM2 no se deben a la vasoconstricción aferente sino a la vasodilatación eferente [van Bommel/van Raalte Kidney International 2019 en prensa]. Los investigadores se dieron cuenta de que la caída asociada con SGLT-2 en eGFR aún no se conoce bien. El aumento en la excreción de sodio después de la inhibición de SGLT-2 alcanza su punto máximo en el día 2-3, después de lo cual se normaliza. Se desconoce si esta caída en la eGFR está relacionada con este pico en la excreción de sodio, ya que la caída permanece después de la normalización de la excreción de sodio. Por lo tanto, es posible que la glucosuria, al inducir diuresis osmótica, sea el principal impulsor de la reducción de la presión intraglomerular más que el sodio, ya que los inhibidores de SGLT-2 provocan glucosuria persistente.

Además, se sabe que la glucosuria inducida por SGLT-2 y posiblemente la excreción de sodio depende de la función renal y la HbA1c y, en consecuencia, está disminuida en personas con ERC o sin DM2. Sin embargo, los efectos renoprotectores en la DM2 también se observan en pacientes con insuficiencia renal y parecen estadísticamente independientes de los niveles de glucosa. Hasta ahora no se ha investigado si las alteraciones de eGFR inducidas por SGLT-2 ocurren o no en personas con ERC con o sin DM2. Es clínicamente relevante comprender la hemodinámica renal de los inhibidores de SGLT-2 en estas poblaciones, ya que entonces es posible interpretar los resultados de los ensayos en curso en personas con ERC sin DMT2, como EMPA-KIDNEY y DAPA-CKD.

Recientemente, se midieron mediadores potenciales del tono de la arterol renal, como la adenosina, para obtener más información sobre los mecanismos de los cambios en la hemodinámica renal inducidos por el inhibidor de SGLT-2. Se sabe que la adenosina aumenta la resistencia arteriolar preglomerular. La adenosina aumentó significativamente después de la inhibición de SGLT-2, como también se observó en pacientes con diabetes tipo 1. Sin embargo, también puede inducir vasodilatación posglomerular a través de la activación de A2aR en presencia de bloqueo de RAS. Un estudio en ratas con DM1 ha demostrado que el aumento de la generación de adenosina por parte de la mácula densa en respuesta a la inhibición de SGLT-2 suprime la hiperfiltración, ya que las mejoras en la resistencia arteriolar preglomerular desaparecieron después de la administración de antagonistas de adenosina. Hasta la fecha, esto no se ha investigado en humanos con DM2. Por lo tanto, este ensayo evaluará las respuestas de TGF con y sin bloqueo de adenosina por cafeína.