Vardenafilo inhalado para la hipertensión arterial pulmonar PRN Estudio de fase 2B (VIPAH-PRN 2B)

Criterios de inclusión:

1. Edades de 18 y 80 años, ambos inclusive.

2. Diagnóstico de HAP del grupo 1 de la OMS confirmado por cateterismo cardíaco derecho (CCD) en cualquiera de las siguientes 3 categorías:

   1. Hipertensión arterial pulmonar idiopática, primaria o familiar (HAPI, HPP o FPAH) O
   2. HAP asociada con una de las siguientes enfermedades del tejido conectivo: i. esclerosis sistémica (esclerodermia); ii. esclerodermia limitada; iii. Enfermedad mixta del tejido conjuntivo; IV. Lupus eritematoso sistémico; v. Síndrome de superposición; vi. Otros trastornos autoinmunes; O
   3. HAP asociada con: i. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sin evidencia de infección oportunista en los 6 meses anteriores; ii. Derivaciones sistémico-pulmonares congénitas simples al menos 1 año de reparación posquirúrgica; iii. Exposición a drogas legales, productos químicos y toxinas, como fenfluramina, derivados, otros anorexígenos, aceite de colza tóxico o L-triptófano.
3. El paciente debe haber tenido una gammagrafía de ventilación/perfusión (V/Q), una angiografía por tomografía computarizada o una arteriografía pulmonar que descarte hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC).

4. Diagnóstico previo de HAP, pero con las siguientes condiciones:

   1. PAH estable sin ajustes significativos de la terapia de PAH de fondo específica de la enfermedad, al menos 3 meses antes del procedimiento CPET. Estable se define como ningún cambio en la terapia con medicamentos específicos para la PAH dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección 1 y durante la duración del estudio, y sin cambios en la dosis del medicamento específico para la PAH dentro de 1 mes desde la selección.

      Y

   2. Si toma corticosteroides, ha estado recibiendo una dosis estable de ≤ 20 mg/día de prednisona (o una dosis equivalente de otro corticosteroide) durante al menos 30 días antes de la CPET inicial.
5. PFT dentro de los 6 meses anteriores al CPET de referencia.
6. Se le ha realizado RHC antes de la selección, lo que es consistente con el diagnóstico de PAH.
7. Tiene sintomatología de clase funcional II-IV de la OMS/NYHA.
8. Con una terapia de fondo específica de la enfermedad de HAP oral estable de hasta 3 terapias orales (cualquier combinación de un ERA, un inhibidor de la PDE5 y/o una prostaciclina o un agonista del receptor de prostaciclina) y/o una terapia inhalada. Estable se define como ningún cambio en la terapia con medicamentos específicos para la PAH dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección 1 y durante la duración del estudio, y sin cambios en la dosis del medicamento específico para la PAH dentro de 1 mes desde la selección.
9. Debe poder caminar una distancia de al menos 150 metros en el 6MWT. Esto se determinará utilizando la media de los dos resultados de 6MWT realizados entre las Visitas 1 y 2.

10. Si el sujeto está tomando los siguientes medicamentos concomitantes que pueden afectar la PAH, el sujeto debe estar en una dosis terapéutica estable durante al menos 1 mes antes del inicio de la selección y la dosis debe mantenerse durante todo el estudio.

    1. Vasodilatadores
    2. anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. Hipotensión sistémica inicial definida como PAM < 50 mmHg o PAS < 90 mmHg en la selección.
2. Antecedentes de asma crónica no controlada.
3. Requerimiento de terapias con inotrópicos intravenosos dentro de los 30 días anteriores al procedimiento de CPET de referencia.
4. Uso de medicamentos para la PAH que no se toman por vía oral.
5. Uso de nitratos orales, tópicos o inhalados dentro de las 2 semanas anteriores al procedimiento de CPET de referencia.
6. Tiene hipertensión sistémica no controlada.
7. Hipertensión portopulmonar, hipertensión portal o enfermedad hepática crónica determinada como Child-Pugh B o C, incluido el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C (VHC). Se permiten sujetos que hayan tenido una infección previa por el VHC y que tengan una carga viral negativa después de recibir un curso de tratamiento curativo.
8. Evidencia o antecedentes de enfermedad cardíaca del lado izquierdo y/o enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
9. Antecedentes de septostomía auricular.
10. Antecedentes de cortocircuito de derecha a izquierda no corregido conocido, foramen oval permeable persistentemente significativo desde el punto de vista clínico o fisiología conocida de Eisenmenger.
11. Fibrilación auricular paroxística o no controlada.
12. Diagnóstico del síndrome de Down.
13. Insuficiencia renal crónica definida por creatinina sérica > 2,5 mg/dl o tiene una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 30 ml/min utilizando la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) en la selección o requiere apoyo dialítico.
14. Valor sérico de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) que es ≥3 veces el límite superior del rango normal.
15. Plaquetas por debajo de 50 000/μl en la selección.
16. Concentración de hemoglobina (Hgb) < 9 g/dl en la selección.

17. Para sujetos con PAH asociada al VIH, cualquiera de los siguientes:

    1. Infecciones oportunistas activas concomitantes en los 6 meses anteriores a la Selección;
    2. Carga viral detectable dentro de los 3 meses posteriores a la selección;
    3. Recuento de células T CD4+ < 200/mm^3 en los 3 meses anteriores a la selección;
    4. Cambios en el régimen antirretroviral dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
18. Neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la Selección, con la excepción del carcinoma de células basales no metastásico localizado de la piel y el carcinoma in situ del cuello uterino extirpado con intención curativa.
19. Antecedentes de hipotensión, incluidos desmayos, síncope, hipotensión ortostática y/o reacciones vasovagales.
20. Pérdida de visión debida a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica u otra alteración de la perfusión óptica.
21. Antecedentes de hipoacusia neurosensorial súbita.
22. Sujetos masculinos con un intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg y sujetos femeninos con QTcF > 470 mseg en el electrocardiograma (ECG) medido en la selección.
23. Participación en un fármaco, dispositivo u otro estudio clínico de intervención, que no sea un estudio de extensión observacional posterior a la comercialización, dentro de los 30 días anteriores a la Selección.
24. Participación en la fase activa (que no sea la fase de mantenimiento) de un programa de entrenamiento de ejercicio estructurado/rehabilitación pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la selección.