Naturaleza del impacto de anifrolumab en la inmunidad emergente de la vacuna en el LES (NAIVE)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Mujer y/o hombre de 18 a 70 años inclusive.
3. Conozca los criterios de clasificación para el lupus sistémico de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología de 2019.
4. Tener signos o síntomas activos de moderados a graves definidos como una puntuación del Índice de actividad de la enfermedad de SLE (SLEDAI) de al menos 6 o al menos una manifestación activa de moderada a grave con una puntuación B o A en el Índice del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG).
5. Puede estar tomando hasta 30 mg de prednisona oral al día (o un esteroide equivalente) que se ha mantenido estable durante ≥ dos semanas en la visita inicial.
6. Puede estar recibiendo tratamiento antipalúdico en cualquier dosis tolerada que se haya mantenido estable durante ≥ dos meses en la visita inicial.

7, Puede estar tomando un inmunosupresor estándar de cuidado oral o inyectable definido como: Cualquiera de los siguientes medicamentos administrados durante un mínimo de 12 semanas antes de firmar el consentimiento informado, y en una dosis estable durante un mínimo de 8 semanas antes de firmar el consentimiento informado hasta el día 0: (i) Azatioprina ≤200 mg/día (ii) Antipalúdicos (p. ej., cloroquina, hidroxicloroquina, quinacrina) (iii) Micofenolato de mofetilo ≤2 g/día o ácido micofenólico ≤1,44 g/día (iv) Oral , metotrexato subcutáneo (SC) o intramuscular ≤25 mg/semana

8. Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los esteroides tópicos u oculares o los inhibidores de la calcineurina tópicos u oculares están permitidos con cualquier horario de dosificación (prn o dosis fija).

9. Las mujeres deben usar 2 métodos efectivos para evitar el embarazo, de los cuales solo uno es un método de barrera, desde el momento en que firman el consentimiento hasta 12 semanas después de la última dosis de la medicación del estudio, a menos que la mujer esté esterilizada quirúrgicamente (p. ovariectomía bilateral o histerectomía completa), tiene una pareja masculina estéril, es posmenopáusica de al menos 1 año o practica una abstinencia sostenida consistente con el estilo de vida habitual del sujeto. Posmenopáusica se define como al menos 1 año desde la última menstruación y el sujeto tiene un nivel elevado de hormona estimulante del folículo (FSH) mayor que el valor umbral de laboratorio de posmenopáusica en la selección. Los métodos efectivos de control de la natalidad incluyen los enumerados en el Apéndice 12.8. Los métodos ineficaces que no deben utilizarse se enumeran en el Apéndice 12.9

10 Todos los hombres (esterilizados o no esterilizados) que son sexualmente activos deben usar condones (con espermicida donde esté disponible comercialmente para la anticoncepción) desde el Día 1 hasta por lo menos 12 semanas después de recibir la dosis final de IP. Se recomienda enfáticamente que la pareja femenina de un sujeto masculino también use un método anticonceptivo efectivo del Apéndice 12,8 en el protocolo (que no sea un método de barrera) durante este período. Los sujetos masculinos no deben donar esperma durante el transcurso del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del producto en investigación.

11. Las mujeres con cuello uterino intacto deben tener documentación de una prueba de Papanicolaou normal sin malignidad o anomalías documentadas (p. ej., neoplasia intraepitelial cervical grado III, carcinoma in situ o adenocarcinoma in situ dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización. Cualquier resultado anormal de la prueba de Papanicolaou documentado dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización debe repetirse para confirmar la elegibilidad del paciente.

12. Cumple con todos los siguientes criterios de tuberculosis:

• No hay signos ni síntomas de tuberculosis activa antes o durante la selección.
• Sin antecedentes médicos sugestivos de tuberculosis activa.
• Ningún contacto reciente con una persona con tuberculosis activa O, si ha habido tal contacto, derivación a un médico especializado en tuberculosis para someterse a una evaluación adicional antes de la aleatorización (documentado exhaustivamente en la fuente) y, si se justifica, recibir el tratamiento adecuado para la tuberculosis latente en o antes de la primera administración del producto en investigación.

• Sin antecedentes de tuberculosis latente antes de la visita de selección inicial, con la excepción de tuberculosis latente con finalización documentada del tratamiento adecuado.

  13. Pruebas para la inclusión en el estudio para aquellos en el brazo de anifrolumab:

Derivado de proteína purificada o prueba puntual de tuberculosis dentro de las 12 semanas anteriores o durante la selección; si es negativo, el sujeto es elegible. Si es positivo o indeterminado, el sujeto debe someterse a una prueba repetida y una radiografía de tórax. Si ambos son negativos, el sujeto es elegible.

Prueba de reacción en cadena de la polimerasa negativa para enfermedad por coronavirus (COVID-19) o prueba equivalente para infección activa, como resultado de prueba rápida de antígeno durante el período de selección y sin exposición conocida o sospechada dentro de las 2 semanas anteriores a la selección. Si existe una exposición conocida o sospechada, un sujeto debe dar negativo en la nueva prueba obtenida 2 semanas después de la exposición y debe permanecer asintomático para su inclusión en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica a todo el personal de la Clínica Coordinadora y/o en el sitio del estudio)
2. Haber recibido ya la vacuna tetravalente contra la influenza 2020-2021.

3. Recibo de cualquiera de los siguientes:

   Cualquier vacuna viva o atenuada dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF. La administración de vacunas muertas es aceptable siempre que no sea la vacuna contra la influenza.

   Vacuna Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en el plazo de 1 año desde la firma de la ICF

   Transfusión de sangre o recepción de productos sanguíneos dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)

4. Para los pacientes con nefritis activa o en curso, debe haber dos puntos de datos de proteinuria disponibles en los últimos dos meses para confirmar una relación proteína/creatina estable definida por ningún aumento de > 400 mg/g entre la primera y la segunda recolección. Puede haber un retraso de hasta dos semanas entre la selección y la línea de base para realizar una repetición de la relación proteína/creatinina. Los criterios se aplicarán a las dos pruebas más recientes.
5. En opinión del investigador, el paciente tiene manifestaciones de LES activas e inestables que amenazan los órganos. A discreción del investigador, puede haber un retraso de hasta dos semanas entre la selección y la línea de base para las pruebas de diagnóstico apropiadas para confirmar que no se cumple este criterio.
6. Mujeres lactantes o embarazadas o mujeres que tengan la intención de quedar embarazadas o comiencen a amamantar en cualquier momento desde el inicio de la detección hasta el final del período de seguimiento de seguridad de 12 semanas después de la última dosis de IP.
7. Aborto espontáneo o inducido, nacido muerto o vivo, o embarazo ≤4 semanas antes de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).

8. Antecedentes de cáncer, además de:

   Carcinoma epidermoide o de células basales de la piel tratado con éxito documentado de terapia curativa ≥3 meses antes de la Semana 0 (Día 1).

   Cáncer de cuello uterino in situ tratado con éxito aparente con terapia curativa ≥1 año antes de la Semana 0 (Día 1).

9. Infección reciente que requiere hospitalización o uso de antiinfecciosos intravenosos dentro de las cuatro semanas posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado o antiinfecciosos orales dentro de las dos semanas posteriores a la línea de base o antecedentes conocidos de esplenectomía.

10. Cualquier elevación en las pruebas de función hepática dentro de los dos meses anteriores a la firma del consentimiento informado o en la visita de selección requerirá una prueba refleja de hepatitis activa. Cualquier detección positiva confirmada para serología de hepatitis será excluyente, incluyendo:

    1. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), O
    2. Anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) Y ADN del virus de la hepatitis B (VHB) detectado por encima del límite inferior de cuantificación (LLOQ) mediante pruebas reflejas realizadas por el laboratorio central en la selección.
    3. Prueba positiva de anticuerpos contra la hepatitis C confirmada por el laboratorio central.

11. Otras infecciones:

    1. Cualquier infección clínica por citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr que no se haya resuelto por completo dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del ICF.
    2. Infección oportunista que requiere hospitalización o tratamiento antimicrobiano intravenoso dentro de los 3 años posteriores a la aleatorización.
    3. Infección crónica clínicamente significativa (por ejemplo, osteomielitis, bronquiectasias, etc.) dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) (se permiten infecciones crónicas de las uñas).
12. Para sujetos que recibirán anifrolumab: cualquier caso grave de infección por herpes zoster en cualquier momento antes del inicio, incluidos, entre otros, herpes no cutáneo (alguna vez), encefalitis por herpes (alguna vez), herpes zoster recurrente (definido como 2 episodios dentro de 2 años) o herpes oftálmico que afecta a la retina (alguna vez). Cualquier infección por herpes zoster que no se haya resuelto por completo dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del ICF. Antecedentes de anticuerpos positivos contra la hepatitis C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis B.
13. Pruebas de función hepática (AST/ALT) > 2,5 X el límite superior normal para el laboratorio de pruebas por cualquier causa.
14. Tira reactiva de orina >/= 2+ con relación proteína/creatinina refleja >/= 3 g/g
15. células blancas de la sangre
16. Se sabe que dio positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana.
17. Cualquier historial de infección grave por COVID-19 (p. que requieren hospitalización, cuidados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) o ventilación asistida) o cualquier infección previa por COVID-19 con secuelas no resueltas.
18. Participación en otro estudio clínico en el que se recibió un producto en investigación que no se comercializa actualmente durante los últimos dos meses antes de la selección o durante cinco vidas medias de ese agente del estudio, lo que sea más largo.
19. Actualmente recibe cualquier medicamento restringido por este protocolo dentro de los dos meses o cinco vidas medias del agente, lo que sea más largo: para incluir cualquier agente citotóxico (p. ciclofosfamida) o un agente biológico comercializado (p. belimumab, abatacept, infliximab, cualquier inhibidor del factor de necrosis tumoral o cualquiera de los agentes enumerados en el Apéndice 12.11 del protocolo).
20. Toxicidades persistentes según Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) > grado 2 y causadas por los tratamientos actuales.
21. Hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, antecedentes conocidos de alergia o reacción a cualquier componente de la formulación del producto en investigación (PI) o antecedentes de anafilaxia a cualquier terapia con gammaglobulina humana (solo grupo anifrolumab)
22. Antecedentes conocidos de abuso de drogas o alcohol considerados clínicamente significativos por el investigador dentro del año anterior a la selección.
23. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) o cirugía mayor electiva planificada durante el período de estudio