Un estudio de seguridad de [177Lu]Lu-DOTA-TATE en pacientes recién diagnosticados con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (ES-SCLC) en combinación con carboplatino, etopósido y tislelizumab

Experimental: Nivel de dosis 1 (DL1)

Nivel de dosis 1 (DL1): [177Lu]Lu-DOTA-TATE 100 mCi con carboplatino AUC 5 D1, etopósido 100 mg/m2 D1-3 y atezolizumab 1200 mg en el período de inducción, luego [177Lu]Lu-DOTA-TATE 100 mCi más atezolizumab 1200 mg en el período de mantenimiento.

Droga: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

La solución para perfusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE se administrará de la siguiente manera:

• 2 administraciones durante el período de inducción en el día 3, 4 o 5 de la semana 1 y en la semana 7 el día 3
• 1 a 4 administraciones durante el período de mantenimiento en la Semana 13 Día 1, Semana 16 Día 1, Semana 19 Día 1 y Semana 22 Día 1, dependiendo de la dosis evaluada

Otros nombres:

• Lutathera
• Lutecio (177Lu) oxodotreotida
• Lutecio Lu 177 dotato

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Experimental: Nivel de dosis 2a (DL2a)

Nivel de dosis 2a (DL2a): [177Lu]Lu-DOTA-TATE 150 mCi con carboplatino AUC 5 D1, etopósido 100 mg/m2 D1-3 y atezolizumab 1200 mg en período de inducción, luego [177Lu]Lu-DOTA-TATE 150 mCi más atezolizumab 1200 mg en el periodo de mantenimiento.

Droga: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

La solución para perfusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE se administrará de la siguiente manera:

• 2 administraciones durante el período de inducción en el día 3, 4 o 5 de la semana 1 y en la semana 7 el día 3
• 1 a 4 administraciones durante el período de mantenimiento en la Semana 13 Día 1, Semana 16 Día 1, Semana 19 Día 1 y Semana 22 Día 1, dependiendo de la dosis evaluada

Otros nombres:

• Lutathera
• Lutecio (177Lu) oxodotreotida
• Lutecio Lu 177 dotato

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Experimental: Nivel de dosis 2b (DL2b)

Nivel de dosis 2b (DL2b): [177Lu]Lu-DOTA-TATE 150 mCi con carboplatino AUC 5 D1, etopósido 100 mg/m2 D1-3 y atezolizumad 1200 mg en período de inducción, luego [177Lu]Lu-DOTA-TATE 200 mCi más atezolizumab 1200 en periodo de mantenimiento.

Droga: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

La solución para perfusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE se administrará de la siguiente manera:

• 2 administraciones durante el período de inducción en el día 3, 4 o 5 de la semana 1 y en la semana 7 el día 3
• 1 a 4 administraciones durante el período de mantenimiento en la Semana 13 Día 1, Semana 16 Día 1, Semana 19 Día 1 y Semana 22 Día 1, dependiendo de la dosis evaluada

Otros nombres:

• Lutathera
• Lutecio (177Lu) oxodotreotida
• Lutecio Lu 177 dotato

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Experimental: Nivel de dosis 3a (DL3a)

Nivel de dosis 3a (DL3a): [177Lu]Lu-DOTA-TATE 200 mCi con carboplatino AUC 5 D1, etopósido 100 mg/m2 D1-3 y atezolizumab 1200 mg en el período de inducción, luego [177Lu]Lu-DOTA-TATE 200 mCi más atezolizumab 1200 mg en el período de mantenimiento.

Droga: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

La solución para perfusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE se administrará de la siguiente manera:

• 2 administraciones durante el período de inducción en el día 3, 4 o 5 de la semana 1 y en la semana 7 el día 3
• 1 a 4 administraciones durante el período de mantenimiento en la Semana 13 Día 1, Semana 16 Día 1, Semana 19 Día 1 y Semana 22 Día 1, dependiendo de la dosis evaluada

Otros nombres:

• Lutathera
• Lutecio (177Lu) oxodotreotida
• Lutecio Lu 177 dotato

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Experimental: Nivel de dosis 3b (DL3b)

Nivel de dosis 3b (DL3b): [177Lu]Lu-DOTA-TATE 200 mCi con carboplatino AUC 5 D1, etopósido 100 mg/m2 D1-3 y atezolizumab 1200 mg en el período de inducción, luego [177Lu]Lu-DOTA-TATE 250 mCi más atezolizumab 1200 mg en el período de mantenimiento.

Droga: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

La solución para perfusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE se administrará de la siguiente manera:

• 2 administraciones durante el período de inducción en el día 3, 4 o 5 de la semana 1 y en la semana 7 el día 3
• 1 a 4 administraciones durante el período de mantenimiento en la Semana 13 Día 1, Semana 16 Día 1, Semana 19 Día 1 y Semana 22 Día 1, dependiendo de la dosis evaluada

Otros nombres:

• Lutathera
• Lutecio (177Lu) oxodotreotida
• Lutecio Lu 177 dotato

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Experimental: Nivel de dosis 4 (DL4)

Nivel de dosis 4 (DL4): [177Lu]Lu-DOTA-TATE 250 mCi con carboplatino AUC 5 D1, etopósido 100 mg/m2 D1-3 y atezolizumab 1200 mg en período de inducción, luego [177Lu]Lu-DOTA-TATE 250 mCi más atezolizumab 1200 mg en el periodo de mantenimiento.

Droga: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

La solución para perfusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE se administrará de la siguiente manera:

• 2 administraciones durante el período de inducción en el día 3, 4 o 5 de la semana 1 y en la semana 7 el día 3
• 1 a 4 administraciones durante el período de mantenimiento en la Semana 13 Día 1, Semana 16 Día 1, Semana 19 Día 1 y Semana 22 Día 1, dependiendo de la dosis evaluada

Otros nombres:

• Lutathera
• Lutecio (177Lu) oxodotreotida
• Lutecio Lu 177 dotato

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Experimental: Brazo experimental de fase II

[177Lu]Lu-DOTA-TATE en la dosis recomendada declarada en la fase I en combinación con carboplatino, etopósido y atezolizumab (brazo experimental)

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Otro: Brazo de control fase II

Carboplatino, etopósido y atezolizumab solos (grupo de control)

Droga: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de peso corporal (0,054 mCi/kg), con dosis mínima de 100 MBq (2,7 mCi) y dosis máxima de 200 MBq (5,4 mCi)

Otro: Carboplatino

Cuatro ciclos de carboplatino AUC 5 el Día 1 cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Otro: Etopósido

Cuatro ciclos de etopósido 100 mg/m2 los Días 1-3, cada 3 semanas (Semanas 1, 4, 7 y 10) en el período de inducción

Droga: Atezolizumab

Atezolizumab 1200 mg el día 1 del ciclo 2 cada 3 semanas en el período de inducción y mantenimiento

Fase 1b: Frecuencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLT), eventos adversos (EA), eventos adversos graves (AAG) y EA que conducen a la interrupción del tratamiento

Una toxicidad limitante de la dosis (DLT) se define como un EA o un valor de laboratorio anormal evaluado como no relacionado con la enfermedad, la progresión de la enfermedad, la enfermedad intercurrente o los medicamentos concomitantes con un inicio dentro del primer ciclo de inicio de [177Lu]Lu-DOTA-TATE. tratamiento. Se utilizarán los Criterios de terminología común para eventos adversos (NCI CTCAE) versión 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer para la clasificación de AE.

Fase II: supervivencia general (SG)

La SG se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. Cmax se enumerará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Momento de aparición de la concentración máxima observada del fármaco (Tmax) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. Tmax se enumerará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Área bajo la curva de concentración sérica-tiempo desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable (AUClast) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. AUClast se enumerará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero (antes de la dosis) extrapolada al tiempo infinito (AUCinf) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. AUCinf se enumerará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Aclaramiento sistémico total para la administración intravenosa (CL) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. CL se enumerará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Volumen de distribución durante la fase terminal tras la eliminación intravenosa (Vz) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. Vz se listará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Semivida de eliminación terminal (T^1/2) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. La vida media se enumerará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Constante de velocidad de disposición de fase terminal (λz) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Se recolectarán muestras de sangre entera venosa y se analizarán en busca de radiactividad. Las unidades de concentración basadas en la radiactividad se convertirán a unidades de concentración basadas en la masa utilizando la actividad específica de la dosis en el momento de la fabricación (MBq/µg). La caracterización farmacocinética se realizará en concentraciones basadas en masa. La constante de tasa de disposición de fase terminal se enumerará y resumirá utilizando estadísticas descriptivas.

Fase lb: Tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en la evaluación del investigador

La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) confirmada en general, según la revisión local y de acuerdo con RECIST 1.1 por la evaluación del investigador.

La ORR se calculará en función del FAS. La TRO y su intervalo de confianza del 95% se presentarán por combinación de nivel de dosis e inhibidor de punto de control en la Fase Ib y por grupo de tratamiento en la parte de la Fase II.

Fase lb: Duración de la respuesta (DOR)

Duración de la respuesta (DOR), calculada como el tiempo desde la fecha de la primera RC o PR documentada hasta la primera progresión o muerte documentada debido a un cáncer subyacente. Los participantes que continúen sin progresión o muerte debido a un cáncer subyacente serán censurados en la fecha de su última evaluación adecuada del tumor. El DOR se enumerará y resumirá por combinación de nivel de dosis e inhibidor de punto de control en la Fase Ib y por grupo de tratamiento en la parte de la Fase II para todos los participantes en el FAS con BOR de CR o PR confirmado.

Fase lb: Supervivencia libre de progresión (PFS) basada en la evaluación del investigador

La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. La SLP se evaluará mediante revisión local de acuerdo con RECIST 1.1. Si no se observa ningún evento de PFS, la PFS se censurará en la fecha de la evaluación tardía adecuada del tumor antes de la fecha límite de datos y el inicio de una nueva terapia antineoplásica, lo que ocurra primero.

La SSP se analizará en la población con FAS según la combinación de nivel de dosis asignada y el inhibidor del punto de control en la Fase Ib y por grupo de tratamiento en la parte de la Fase II. La distribución de la SSP se estimará utilizando el método de Kaplan-Meier, y se presentarán las curvas de Kaplan-Meier, las medianas y los intervalos de confianza del 95% de las medianas para cada combinación de niveles de dosis e inhibidor de punto de control en la Fase Ib y por grupo de tratamiento en la Fase II. parte.

Fase lb: Supervivencia global (OS)

La OS se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la muerte por cualquier causa en la Fase Ib. Si no se sabe que un participante haya muerto, entonces la OS será censurada en la última fecha en la que se supo que el participante estaba vivo (en la fecha límite o antes).

La OS se analizará en la población con FAS según la cohorte de dosis asignada y el inhibidor del punto de control en la Fase Ib. La distribución de SG se estimará utilizando el método de Kaplan-Meier, y se presentarán las curvas de Kaplan-Meier, las medianas y los intervalos de confianza del 95 % de las medianas para cada combinación de niveles de dosis e inhibidor de punto de control en las estimaciones de Kaplan-Meier de la Fase Ib con un 95 %. Los intervalos de confianza cada 6 meses también se resumirán por combinación de niveles de dosis, inhibidor del punto de control en la Fase Ib y grupo de tratamiento en la parte de la Fase II.

Fase lb: Curvas tiempo actividad (TAC)

Las curvas de tiempo de actividad (TAC), describen el porcentaje (%) de la actividad inyectada versus el tiempo en sangre, órganos y lesiones tumorales.

Fase lb: Dosis de radiación absorbidas de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Las dosis de radiación absorbidas de [177Lu]Lu-DOTA-TATE en órganos y lesiones tumorales se resumirán con estadísticas descriptivas.

Fase lb: Concentración de [177Lu]Lu-DOTA-TATE en sangre a lo largo del tiempo

Se recolectarán muestras de sangre para medir la radiactividad de todos los participantes que se sometan a evaluaciones dosimétricas (es decir, primeros 3 participantes en los niveles de dosis 1, 2a o 2b, 3a o 3b y 4). Para el resto de participantes, se tomarán muestras de sangre antes del inicio de la infusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE, al final de la infusión y luego a las 2 h, 6 h después del final de la infusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE. . Las muestras de sangre se extraerán en tubos heparinizados. Las mediciones de radioactividad en sangre se realizarán localmente en el sitio, utilizando un contador gamma.

Fase lb: Cuantificación de [177Lu]Lu-DOTA-TATE excretado del organismo en orina

Se recolectará toda la orina excretada desde el inicio de la infusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE hasta la primera imagen plana de cuerpo entero, se medirá su volumen y se determinará la concentración de radioactividad (kBq/mL) para calcular la radioactividad total excretada del cuerpo desde el inicio de la infusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE hasta el momento de la primera exploración. Si no se excreta orina desde el inicio de la infusión de [177Lu]Lu-DOTA-TATE hasta la primera imagen planar de todo el cuerpo, no es necesaria la dosimetría de orina.

Fase II: Supervivencia libre de progresión (SSP) según la evaluación del investigador

La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa. La SLP se evaluará mediante revisión local de acuerdo con RECIST 1.1. Si no se observa ningún evento de PFS, la PFS se censurará en la fecha de la evaluación tardía adecuada del tumor antes de la fecha límite de datos y el inicio de una nueva terapia antineoplásica, lo que ocurra primero.

Fase II: Tasa de respuesta objetiva (TRO) según la evaluación del investigador

La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) confirmada en general, según la revisión local y de acuerdo con RECIST 1.1 por la evaluación del investigador.

Fase II: Duración de la respuesta (DOR) según la evaluación del investigador

Duración de la respuesta (DOR), calculada como el tiempo desde la fecha de la primera RC o PR documentada hasta la primera progresión o muerte documentada debido a un cáncer subyacente. Los participantes que continúen sin progresión o muerte debido a un cáncer subyacente serán censurados en la fecha de su última evaluación adecuada del tumor. El DOR se enumerará y resumirá por combinación de nivel de dosis e inhibidor de punto de control en la Fase Ib y por grupo de tratamiento en la parte de la Fase II para todos los participantes en el FAS con BOR de CR o PR confirmado.

Actividad antitumoral preliminar de [177Lu]Lu-DOTA-TATE en combinación con carboplatino, etopósido y atezolizumab en participantes recién diagnosticados con ES-SCLC

Tasa de respuesta objetiva definida como la proporción de participantes con una mejor respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) confirmada en general según lo evaluado según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) según la evaluación del investigador

Incidencia y gravedad de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (AAG) dentro de las 48 horas posteriores a la administración de [68Ga]Ga-DOTA-TATE

La distribución de eventos adversos después de la administración de [68Ga]Ga-DOTA-TATE se realizará mediante el análisis de frecuencias de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (TESAE) y muertes debidas a EA, mediante el seguimiento de eventos clínicos relevantes. y parámetros de seguridad del laboratorio.