Estudio de seguridad y propiedades farmacocinéticas de OKN-007 oral en pacientes con glioma de alto grado recurrente

Criterios de inclusión:

1. Gliomas recurrentes confirmados que se diagnosticaron originalmente como gliomas de alto grado (grado 3 o 4 de la Organización Mundial de la Salud [OMS]; astrocitoma, oligodendroglioma o glioblastoma) mediante estudios histopatológicos o moleculares.
2. Gliomas progresivos o recurrentes documentados por imágenes de resonancia magnética (MRI) no antes de 180 días después de la primera cirugía para gliomas y no antes de 90 días después de completar la radioterapia (se aplica solo a pacientes con primera progresión/recurrencia).
3. Los pacientes deben tener registros médicos disponibles que documenten la histología conocida o la información molecular y genética resultante de análisis previos, o muestras de tejido tumoral disponibles de cirugías previas de glioma o biopsia abierta para investigación correlativa.
4. Para pacientes con tumor recurrente no resecado, evidencia radiográfica inequívoca de progresión del tumor por resonancia magnética según los criterios RANO dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis. Estos pacientes deben tener al menos una lesión medible por RANO.
5. No más de dos líneas de tratamiento previas para el glioma de alto grado (grado 3 o 4 de la OMS). La terapia de primera línea debe incluir radioterapia (mínimo de 50 Gy; 34 Gy en pacientes de edad avanzada) con quimioterapia estándar concomitante o adyuvante (temozolomida (TMZ) o procarbazina, lomustina y vincristina en pacientes con oligodendroglioma anaplásico).
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) <2.
7. Recuperación completa (grado ≤1) de los efectos tóxicos de cualquier intervención anterior y un mínimo de 28 días desde la última administración de cualquier agente en investigación que no haya recibido la aprobación regulatoria para alguna indicación al momento del registro.

8. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada sin transfusiones de concentrados de glóbulos rojos/plaquetas dentro de las 4 semanas posteriores a la fecha de la prueba de laboratorio durante la selección:

   • Leucocitos ≥3,0 × 10^9/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L
   • Plaquetas ≥100 × 10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad (ULN), a menos que se documente el síndrome de Gilbert.
   • Aspartato transaminasa/alanina transaminasa ≤2,5 × LSN
   • Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min calculado según la ecuación de Cockcroft-Gault.
9. Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
10. Esperanza de vida (según la evaluación del investigador) de al menos tres meses.
11. Los pacientes no deben tener un tracto gastrointestinal significativamente enfermo u obstruido, malabsorción, vómitos o diarrea incontrolables, o incapacidad para tragar medicamentos orales.
12. Haber proporcionado su consentimiento informado por escrito.
13. Los pacientes deben estar dispuestos a tener múltiples extracciones de sangre para el análisis PK.
14. Las pacientes mujeres, en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados o practicar la abstinencia sexual como el estilo de vida preferido y habitual de la paciente durante el estudio y hasta por 120 días. (4 meses) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
15. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente, aceptar, por ejemplo, practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días (4 meses) después de la última dosis del fármaco del estudio, o practicar abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente.
16. Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana en terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses anteriores al registro del estudio son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna previa (que no sea glioma) que se espera que requiera tratamiento dentro de un período de 6 meses (excepto carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente). Son elegibles los pacientes que hayan tenido otra neoplasia maligna en el pasado pero que hayan estado libres de enfermedad activa durante más de 2 años.
2. Haber recibido tratamiento en los últimos 28 días con un fármaco que no haya recibido aprobación regulatoria para ninguna indicación en el momento del registro del estudio.
3. Haber recibido agentes quimioterapéuticos (incluido TMZ) dentro de los 28 días o dentro de las 5 vidas medias para agentes no citotóxicos (lo que sea más corto) del registro del estudio.
4. Trastornos sistémicos concomitantes graves, por ejemplo, electrocardiograma (ECG) anormal que indica enfermedad cardíaca (pacientes con intervalo QT corregido por Fridericia [QTcF] >480 mseg.
5. Pacientes con niveles anormales de sodio, potasio o creatinina grado ≥2.
6. Incapacidad para cumplir con el protocolo o los procedimientos del estudio.
7. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
8. Pacientes que han recibido bevacizumab por glioblastoma recurrente o que planean iniciar tratamiento con bevacizumab por necrosis tumoral.
9. Pacientes que completaron el tratamiento de radioterapia menos de 2 semanas antes del inicio planificado del tratamiento del estudio.