Uridiinilisän vaikutukset stavudiinin ja tsidovudiinin metabolisiin sivuvaikutuksiin
Uridiinin lisäys, mitokondrioiden toiminta ja glukoosiaineenvaihdunta HIV:ssä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
HIV-infektion hoitoon nukleosidianalogisilla käänteiskopioijaentsyymin estäjillä (NRTI:illä) on liittynyt lukuisia toksisuuksia, joiden on katsottu johtuvan mitokondrioiden toiminnan heikentymisestä, joka johtuu mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA) tason alenemisesta. Mitokondrioiden toiminnan poikkeavuudet on liitetty insuliiniresistenssin kehittymiseen potilailla, joilla on HIV-infektio, ja niiden on myös oletettu olevan monien tyypin 2 diabeteksen patofysiologisten piirteiden taustalla ei-HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä.
Uridiinia, pyrimidiininukleosidia, jolla on olennainen rooli RNA:n synteesissä ja muissa keskeisissä fysiologisissa prosesseissa, on ehdotettu NRTI-indusoidun mitokondrioiden toimintahäiriön hoitoon. Uridiinilisäys suojasi luuydinsoluja tsidovudiinin toksisuudelta, normalisoi NRTI-lääkkeille altistuneiden hermosolujen kasvua ja poisti NRTI-lääkkeiden mitokondriotoksisuuden HepG2-soluissa in vitro. Sokeriruo'on varresta uutettu NucleomaxX®-niminen ravintolisä nostaa plasman uridiinipitoisuudet tasolle, jonka tiedetään estävän mitokondriotoksisuutta in vitro. Äskettäisessä tapausraportissa uridiinin oraalinen antaminen NucleomaxX®:n muodossa paransi stavudiinin aiheuttamaa mitokondriotoksisuutta ja johti lihaskipujen sekä maksa- ja lihasentsyymien paranemiseen huolimatta stavudiinihoidon jatkamisesta. Kliinisessä tutkimuksessa 14 HIV-tartunnan saaneella potilaalla, joita hoidettiin stavudiinilla tai tsidovudiinilla, NucleomaxX® paransi maksan mitokondrioiden toimintaa 13C-metioniinin hengitystestillä arvioituna.
Suoritamme satunnaistetun kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun tutkimuksen 20 HIV-positiivisella henkilöllä, jotka ovat parhaillaan hoidossa stavudiinia tai tsidovudiinia sisältävillä antiretroviraalisilla hoito-ohjelmilla ja joilla on näyttöä mitokondrioiden vajaatoiminnasta ja insuliiniresistenssistä. Koehenkilöt joutuvat sairaalahoitoon SFGH CTSI Clinical Research Centerissä (CCRC) kuudeksi päiväksi kattavien aineenvaihduntatutkimusten suorittamiseksi. Koehenkilöt satunnaistetaan 1:1-muodossa saamaan joko NucleomaxX®- tai lumelääkettä kahdeksi kuukaudeksi, minkä jälkeen he toistavat 6 päivän CCRC-pohjaiset arvioinnit. Tämä tutkimus on suunniteltu testaamaan hypoteesia, että lumelääkkeeseen verrattuna uridiinilisä parantaa mitokondrioiden toimintaa, ja tämä liittyy samanaikaisiin parannuksiin glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnassa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94110
- University of California San Francisco
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vahvistettu HIV-1-infektio
- HIV-1 RNA < 10 000 kopiota/ml 30 päivän sisällä tutkimukseen saapumisesta
- Hoito stavudiinilla tai tsidovudiinilla vähintään 12 kuukauden ajan ennen tuloa eikä aiota keskeyttää tutkimuksen ajaksi
- Stabiili antiretroviraalinen hoito-ohjelma vähintään 3 kuukautta ennen tuloa eikä suunnitelmia muuttaa antiretroviraalista hoitoa tutkimuksen ajaksi
- Mitokondrioiden toimintahäiriö, josta ilmenee paastoplasman laktaattitaso > 1,5 mmol/l
- Insuliiniresistenssi todisteena HOMA-IR > 2,77 laskettuna seulontakäynnin aikana otetuista paastoverinäytteistä (glukoosi ja insuliini)
- Karnofskyn suorituspisteet >= 80
- Naiset, jotka ovat saaneet vakaata hormonaalista ehkäisyä tai hormonikorvaushoitoa vähintään 6 kuukautta ennen ilmoittautumista
- Miehet, jotka saavat vakaita annoksia testosteronikorvaushoitoa 6 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista, voivat osallistua
- Koehenkilöt, jotka ovat saaneet vakaan annoksen lipidejä alentavia aineita 6 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista, voivat osallistua
Poissulkemiskriteerit:
- Seerumin kreatiniini ja veren ureatyppi > 1,5 normaalin ylärajaa (ULN)
- Suora bilirubiini > 2 X ULN
- AST (SGOT) tai ALT (SGPT) > 5 x ULN
- Hgb < 8,5 g/dl
- Epänormaali hepatiitti B- tai C-serologia
- Diabetes mellituksen kliininen diagnoosi tai paastoglukoosi > 126 mg/dl
- Ruoan saannin fyysinen tai toiminnallinen este tai heikentynyt imeytyminen
- Kliinisesti epäilty samanaikainen hoidettavissa oleva infektio, jota ei ole vielä hoidettu
- Opportunistinen infektio edellisten 30 päivän aikana
- Askites
- Raskaus
- Hoito kasvuhormonilla, anabolisilla steroideilla (mukaan lukien suprafysiologiset testosteronin annokset), glukokortikoideilla, insuliinilla, sulfonyyliureoilla, metformiinilla, tiatsolidiinidioneilla tai ruokahalua stimuloivilla aineilla edellisten 6 kuukauden aikana
- Dementia, aktiivinen huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus tai muut olosuhteet, jotka estävät protokollan noudattamisen tai kyvyn antaa tietoinen suostumus.
- Kaikki muut olosuhteet, jotka tutkijoiden mielestä vaarantaisivat kohteen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: KOLMINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
PLACEBO_COMPARATOR: 2
Plasebo
|
Suuremmat annokset NucleomaxX tid
|
|
KOKEELLISTA: 1
NucleomaxX
|
Suuremmat annokset NucleomaxX tid
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muutos insuliiniherkkyydessä mitattuna euglykeemisellä hyperinsulinemisella puristimella (samanaikaisten stabiilien isotooppimerkkiainetutkimusten kanssa)
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
2 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muutos kehon koostumuksessa (DEXA- ja CT-kuvaus)
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
2 kuukautta
|
|
Muutos insuliinin erityksessä (usein näytteillä suonensisäinen glukoosin sietotesti)
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
2 kuukautta
|
|
Muutos lepoenergian kulutuksessa (epäsuora kalorimetria)
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
2 kuukautta
|
|
Muutos oksidatiivisen stressin merkkiaineissa
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
2 kuukautta
|
|
Muutos mtDNA-tasoissa (mitattu lihaskoepalalla)
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
2 kuukautta
|
|
Muutos HIV-tautimarkkereissa
Aikaikkuna: 2 kuukautta
|
2 kuukautta
|
|
Haittavaikutukset
Aikaikkuna: jatkuvasti
|
jatkuvasti
|
|
Laboratorioperusteinen myrkyllisyys
Aikaikkuna: jatkuvasti
|
jatkuvasti
|
|
Sitoutuminen
Aikaikkuna: jatkuvasti
|
jatkuvasti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Walker UA, Venhoff N. Uridine in the prevention and treatment of NRTI-related mitochondrial toxicity. Antivir Ther. 2005;10 Suppl 2:M117-23.
- Walker UA, Venhoff N, Koch EC, Olschewski M, Schneider J, Setzer B. Uridine abrogates mitochondrial toxicity related to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors in HepG2 cells. Antivir Ther. 2003 Oct;8(5):463-70.
- Sommadossi JP, Carlisle R, Schinazi RF, Zhou Z. Uridine reverses the toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine in normal human granulocyte-macrophage progenitor cells in vitro without impairment of antiretroviral activity. Antimicrob Agents Chemother. 1988 Jul;32(7):997-1001. doi: 10.1128/AAC.32.7.997.
- Keilbaugh SA, Hobbs GA, Simpson MV. Anti-human immunodeficiency virus type 1 therapy and peripheral neuropathy: prevention of 2',3'-dideoxycytidine toxicity in PC12 cells, a neuronal model, by uridine and pyruvate. Mol Pharmacol. 1993 Oct;44(4):702-6.
- Banasch M, Goetze O, Knyhala K, Potthoff A, Schlottmann R, Kwiatek MA, Bulut K, Schmitz F, Schmidt WE, Brockmeyer NH. Uridine supplementation enhances hepatic mitochondrial function in thymidine-analogue treated HIV-infected patients. AIDS. 2006 Jul 13;20(11):1554-6. doi: 10.1097/01.aids.0000237373.38939.14.
- Walker UA, Langmann P, Miehle N, Zilly M, Klinker H, Petschner F. Beneficial effects of oral uridine in mitochondrial toxicity. AIDS. 2004 Apr 30;18(7):1085-6. doi: 10.1097/00002030-200404300-00025. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- R21AT003374-01A1 (NIH)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset HIV-infektiot
-
Rabin Medical CenterRekrytointiCentral-line Associated Blood Stream Infections (CLABSI)Israel
-
Bactiguard ABKarolinska University HospitalValmisLeikkaus | Central Line Associated Blood Stream Infections (CLABSI)Ruotsi
-
Emory UniversityValmisCentral Line Associated Bloodstream Infections (CLABSI) | LuuydinsiirtoYhdysvallat
-
University of Alabama at BirminghamMobile County Health Deparment; Alabama Department of Public HealthRekrytointiHIV | HIV-testaus | HIV-yhteys hoitoon | HIV-hoitoYhdysvallat
-
University of MinnesotaPeruutettuHIV-infektiot | HIV/AIDS | Hiv | Aids | AIDS/HIV-ongelma | AIDS ja infektiotYhdysvallat
-
Africa Health Research InstituteLondon School of Hygiene and Tropical Medicine; University College, London; University of Southampton ja muut yhteistyökumppanitRekrytointiHIV | HIV-testaus | Yhteys hoitoonEtelä-Afrikka
-
Hospital Clinic of BarcelonaValmisIntegraasi-inhibiittorit, HIV; HIV-PROTEAASIINHIBEspanja
-
University of Maryland, BaltimorePeruutettuHiv | Munuaissiirto | HIV-varasto | CCR5Yhdysvallat
-
Erasmus Medical CenterEi vielä rekrytointiaHIV-infektiot | Hiv | HIV-1-infektio | HIV I -infektioAlankomaat
-
National Taiwan UniversityRekrytointi