Effekter av uridintilskudd på metabolske bivirkninger av stavudin og zidovudin

Behandling av HIV-infeksjon med nukleosidanalog revers transkriptasehemmere (NRTIer) har blitt assosiert med en rekke toksisiteter som har blitt tilskrevet nedsatt mitokondriell funksjon sekundært til en reduksjon i nivåene av mitokondrielt DNA (mtDNA). Abnormiteter i mitokondriell funksjon har vært involvert i utviklingen av insulinresistens hos pasienter med HIV-infeksjon og har også blitt antatt å ligge til grunn for mange av de patofysiologiske trekk ved type 2 diabetes mellitus hos ikke-HIV-infiserte individer.

Uridin, et pyrimidinnukleosid som spiller en viktig rolle i syntesen av RNA og andre viktige fysiologiske prosesser, har blitt foreslått som en terapi for NRTI-indusert mitokondriell dysfunksjon. Uridintilskudd beskyttet benmargsceller mot toksisiteten til zidovudin, normaliserte veksten av nevroner eksponert for NRTIer, og opphevet mitokondriell toksisitet av NRTIer i HepG2-celler in vitro. Et kosttilskudd kalt NucleomaxX®, ekstrahert fra stammen av sukkerrør, øker plasmauridinkonsentrasjonen til nivåer som er kjent for å forhindre mitokondriell toksisitet in vitro. I en nylig saksrapport har oral administrering av uridin, gitt i form av NucleomaxX®, forbedret mitokondriell toksisitet forårsaket av stavudin og førte til forbedringer i myalgier og lever- og muskelenzymer, til tross for fortsatt behandling med stavudin. I en klinisk studie av 14 HIV-infiserte pasienter behandlet med stavudin eller zidovudin, førte NucleomaxX® til forbedret levermitokondriell funksjon, vurdert ved 13C-metionin pustetest.

Vi vil utføre en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie på 20 HIV-positive forsøkspersoner som for tiden er i behandling med antiretrovirale regimer som inneholder stavudin eller zidovudin og som har tegn på nedsatt mitokondriefunksjon og insulinresistens. Forsøkspersoner vil bli innlagt på sykehus i SFGH CTSI Clinical Research Center (CCRC) i 6 dager for å gjennomgå omfattende metabolske studier. Forsøkspersonene vil deretter bli randomisert, på en 1:1-måte, for å motta enten NucleomaxX® eller placebo i to måneder, hvoretter de vil gjenta de 6-dagers CCRC-baserte vurderingene. Denne studien er designet for å teste hypotesen om at uridintilskudd i forhold til placebo vil forbedre mitokondriefunksjonen, og dette vil være assosiert med samtidige forbedringer i glukose- og lipidmetabolismen.