Effekter av uridintillskott på metaboliska biverkningar av stavudin och zidovudin

Behandling av HIV-infektion med nukleosidanalog omvänd transkriptashämmare (NRTI) har associerats med många toxiciteter som har tillskrivits försämrad mitokondriell funktion sekundärt till en minskning av nivåerna av mitokondriellt DNA (mtDNA). Abnormaliteter i mitokondriell funktion har varit inblandade i utvecklingen av insulinresistens hos patienter med HIV-infektion och har också antagits ligga bakom många av de patofysiologiska egenskaperna hos typ 2-diabetes mellitus hos icke-HIV-infekterade individer.

Uridin, en pyrimidinnukleosid som spelar en viktig roll i syntesen av RNA och andra viktiga fysiologiska processer, har föreslagits som en terapi för NRTI-inducerad mitokondriell dysfunktion. Uridintillskott skyddade benmärgsceller från toxiciteten av zidovudin, normaliserade tillväxten av neuroner exponerade för NRTIs och upphävde mitokondriell toxicitet av NRTIs i HepG2-celler in vitro. Ett kosttillskott som heter NucleomaxX®, extraherat från stammen av sockerrör, höjer plasmauridinkoncentrationerna till nivåer som är kända för att förhindra mitokondriell toxicitet in vitro. I en nyligen genomförd fallrapport förbättrade oral administrering av uridin, givet i form av NucleomaxX®, den mitokondriella toxiciteten orsakad av stavudin och ledde till förbättringar av myalgi och lever- och muskelenzymer, trots fortsatt behandling med stavudin. I en klinisk studie av 14 HIV-infekterade patienter som behandlats med stavudin eller zidovudin, ledde NucleomaxX® till förbättrad levermitokondriell funktion enligt bedömning av 13C-metionin utandningstest.

Vi kommer att utföra en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie på 20 HIV-positiva försökspersoner som för närvarande genomgår behandling med antiretrovirala kurer innehållande stavudin eller zidovudin och som har tecken på nedsatt mitokondriell funktion och insulinresistens. Försökspersonerna kommer att läggas in på sjukhus i SFGH CTSI Clinical Research Center (CCRC) i 6 dagar för att genomgå omfattande metaboliska studier. Försökspersonerna kommer sedan att randomiseras, på ett 1:1-sätt, för att få antingen NucleomaxX® eller placebo i två månader, varefter de kommer att upprepa de 6-dagars CCRC-baserade bedömningarna. Denna studie är utformad för att testa hypotesen att, i jämförelse med placebo, uridintillskott kommer att förbättra mitokondriell funktion, och detta kommer att vara associerat med samtidiga förbättringar av glukos- och lipidmetabolism.