Anetumabiravtansiinin yhdistelmän testaus joko nivolumabin, nivolumabin ja ipilimumabin tai gemsitabiinin ja nivolumabin kanssa edenneessä haimasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman adenokarsinooma, joka on metastaattinen tai ei-leikkauskelpoinen tai uusiutuva
• Vain koehenkilöt, joilla on positiivinen mesoteliinin ilmentyminen (Ventana mesothelin [MSLN] - immunohistokemia [IHC]; negatiivinen = H-pisteet = < 10), ovat kelvollisia. Tämä on tehtävä keskitetysti. Annoksen korotuskohortissa potilaat, joiden mesoteliinin ilmentyminen >= 5 % kasvainsoluista ovat kelvollisia. Annoksen laajentamista varten potilailla on oltava kohtalainen tai voimakas kasvainmesoteliinin ilmentyminen, joka määritellään >= 30 %:ksi kasvainsoluista mesoteliinin ilmentymisen ollessa 2+/3 immunohistokemiallisessa värjäyksessä
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi systeeminen hoito, joka on joko edennyt tai ollut intoleranssi
• Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0-1 (Karnofsky >= 80 %)
• Aiemmat syöpähoidot ovat sallittuja (esim. kemoterapia, mukaan lukien gemsitabiini ja nab-paklitakseli; sädehoito; hormonaalinen tai immunoterapia, paitsi anti-CTLA4, anti-PD1/PD-L1 ja anti-CTLA4- ja anti-PD1/PD-L1-yhdistelmä, jotka aiheuttavat myrkyllisyyttä (paitsi hiustenlähtö), jotka liittyvät aiempaan syöpähoitoon ja /tai leikkaus on joko parantunut, parantunut lähtötasolle tai G1

• Vähintään yksi (1) mitattavissa oleva leesio lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) RECIST-version (v)1.1 mukaisesti; mitattavissa oleva sairaus on vaatimus sekä annoksen korotusvaiheessa että annoksen laajentamisvaiheessa

  • Huomautus: Mitattavissa olevat leesiot voivat olla säteilytetyssä kentässä, kunhan eteneminen on dokumentoitua ja vauriot voidaan mitata toistettavasti
• Vähintään yksi leesio, johon pääsee turvallisesti biopsiaa varten, ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheista; biopsiat ovat pakollisia sekä annoksen nostamisen että annoksen laajentamisen yhteydessä; annoksen nostossa ja laajennuksessa seuraavat biopsiat ovat valinnaisia: lähtötilanteessa ja etenemisen yhteydessä; biopsia voi olla: ydinneula tai leikkaus- tai lävistysbiopsia. Säteilytetyistä leesioista voidaan ottaa biopsia, jos kasvaimen kasvu varmistuu
• Potilailla on oltava arkistokasvainkudosta mesoteliinin ilmentymistä ja korrelatiivisia biomarkkeritutkimuksia varten; koehenkilöiden on suostuttava toimittamaan kasvainlohkoja tai objektilaseja ja kudoksen saatavuus on vahvistettava ennen kuin koehenkilöt saavat tutkimuslääkitystä; jos arkistoitua kasvainnäytettä ei ole saatavilla tai se ei sovellu korrelatiivisiin biomarkkeritutkimuksiin, tarvitaan esikäsittelyä tuore tuumoribiopsia

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 24 tunnin kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta tai satunnaistamisesta; WOCBP:n on hyväksyttävä asianmukainen ehkäisymenetelmä hoidon ajaksi ja 6 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen; miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan kumppanin kanssa, on sovittava asianmukaisista ehkäisymenetelmistä hoidon ajaksi plus 7 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen; kaikkien miespotilaiden osalta ennen hoitoa on kysyttävä neuvoja siittiöiden säilyttämisestä, koska hoidon seurauksena on peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuus; geneettistä konsultaatiota suositellaan, jos potilas haluaa lapsia hoidon päätyttyä; tutkijaa tai nimettyä avustajaa pyydetään neuvomaan potilasta, kuinka saavuttaa erittäin tehokas ehkäisy

  • Erittäin tehokkaita (epäonnistunut osuus alle 1 % vuodessa) ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Yhdistetty (estrogeenia ja progesteronia sisältävä: oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen) ja vain progesteronia sisältävä (oraalinen, injektoitava, implantoitava) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon
    • Kohdunsisäinen laite (IUD) tai intrauterine hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
    • Kahdenvälinen munanjohtimen tukos tai vasektomisoitu kumppani (edellyttäen, että kumppani on ainoa seksikumppani ja hän on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta)
    • Seksuaalinen raittius (luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan)

  • Miespotilaiden, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, on käytettävä kondomia ja varmistettava, että myös muita ehkäisymenetelmiä käytetään hoidon aikana sekä 7 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

    • Huomautus: naista pidetään WOCBP:nä eli hedelmällisenä kuukautisten jälkeen ja vaihdevuosien jälkeiseen aikaan, ellei hän ole pysyvästi steriili; pysyviä sterilointimenetelmiä ovat, mutta eivät rajoitu näihin
  • Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa; mies katsotaan hedelmälliseksi murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kahdenvälisen orkiektomian avulla
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl

• Hemoglobiini >= 9 g/dl

  • Potilaille ei täytynyt olla verensiirtoa 2 viikkoa ennen tätä hemoglobiinin (Hb) mittausta
• Kokonaisbilirubiini = < normaalin laitoksen yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Kreatiniini =< laitoksen ULN TAI glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2
• Albumiini >= 2,5 mg/dl
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisten 28 päivän aikana tai 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimuspäivää 1 sen mukaan, kumpi on lyhyempi; samanaikainen ilmoittautuminen ei-interventiotutkimukseen tai interventiotutkimuksen seurantajaksoon on sallittu
• Hoitamaton keskushermoston (CNS) metastaattinen sairaus, leptomeningeaalinen sairaus tai napanuoran puristus; koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään kuusi viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 14 päivään ennen koehoitoa
• Todisteet hallitsemattomasta, aktiivisesta infektiosta, joka vaatii parenteraalista bakteeri-, virus- tai sienilääkitystä (huuhtelu: 7 päivää ennen kiertoa 1 päivä 1 [C1D1])

• Potilaita ei saa saada seuraavia hoitoja tämän tutkimuksen seulonta- ja hoitovaiheen aikana:

  • Antineoplastinen systeeminen kemoterapia tai biologinen hoito

  • Sädehoito

    • Huomautus: Sädehoitoa oireelliseen yksinäiseen vaurioon tai aivoihin voidaan harkita poikkeustapauskohtaisesti sen jälkeen, kun on kuultu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) -ohjelmaa. potilaalla on oltava selkeästi mitattavissa oleva sairaus säteilykentän ulkopuolella; palliatiivisen sädehoidon antamista pidetään kliinisenä etenemisenä määritettäessä progression vapaata eloonjäämistä (PFS)
  • elävät rokotteet 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta ja tutkimukseen osallistumisen aikana; esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, raivotauti, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG), lavantautirokote (oraalinen) ja intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist)
• Nykyinen tai aikaisempi systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen käyttö (paitsi kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg prednisonia vastaavaa päivää) 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta; intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot ovat sallittuja; steroideja esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys) ovat sallittuja; systeemiset glukokortikoidit, joita käytetään muuntelemaan oireita epäillyn immunologisen etiologian aiheuttamista tapahtumista, ovat sallittuja
• Mikä tahansa suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta
• Samanaikaiset toiset pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi asianmukaisesti hoidettu levyepiteelisyöpä [SCC] tai tyvisolusyöpä [BCC] ihosyöpä tai in situ virtsarakon, rinta- tai kohdunkaulan syöpä) viimeisen kolmen vuoden aikana ennen tutkimukseen osallistumista
• Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta jatkuva tai aktiivinen oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, epästabiili sydämen rytmihäiriö
• National Cancer Institute (NCI) haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) versio (v)5 >= asteen (G)2 perifeerinen neuropatia (sensorinen tai motorinen)

• Potilaat, joilla on sarveiskalvon epiteliopatia ja silmälääkärin harkinnan mukaan mikä tahansa muu silmäsairaus

  • Huomautus: Pintaisen pistemäisen keratiitin matala-asteinen, normaaliväestössä havaittujen rajojen sisällä, ei saisi johtaa potilaan poissulkemiseen
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. haavainen paksusuolitulehdus)

• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana

  • Huomautus: henkilöt, joilla on vitiligo, Graven tauti, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidolla, eivät ole poissuljettuja
• Viimeaikainen tai nykyinen näyttö verenvuotohäiriöstä (esim. mikä tahansa CTCAE G >= 2 verenvuototapahtumaa 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista)
• Aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai C -infektio; HIV-positiivisia potilaita, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita, ei suljeta pois tutkimuksesta. potilaita, joilla on hoidettu B- tai C-hepatiitti, joiden viruskuormitusta ei voida määrittää ja joilla ei ole elimistöä
• Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta mahdollisten teratogeenisten tai abortoivien vaikutusten vuoksi. koska on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville vauvoille äidin hoidon seurauksena, imetys on keskeytettävä vähintään 6 kuukaudeksi viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita; jos potilas tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Osallistujat, joille on tehty aiemmin elinsiirtoja (esim. munuaiset, keuhkot, sydän), koska immunoterapia voi lisätä hylkimisreaktiota
• Potilaat, jotka käyttävät vahvoja CYP3A4-estäjiä tai vahvoja CYP3A4-induktoreita 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, suljetaan pois. greipin tai sen mehun ja muiden hedelmien/mehujen, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä, nauttiminen 2 viikon sisällä tutkimushoidosta ei myöskään ole sallittua; esimerkkejä vahvoista CYP3A4-estäjistä ovat seuraavat: indinaviiri, ritonaviiri, klaritromysiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni ja sakinaviiri; esimerkkejä vahvoista CYP3A4-indusoijista ovat seuraavat: karbamatsepiini, rifampiini, fenytoiini, mäkikuisma ja fenobarbitaali; nämä luettelot eivät ole tyhjentäviä