Testare la combinazione di Anetumab Ravtansine con Nivolumab, Nivolumab e Ipilimumab o Gemcitabina e Nivolumab nel carcinoma pancreatico avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma pancreatico confermato istologicamente o citologicamente che sia metastatico o non resecabile o ricorrente
• Solo i soggetti con espressione positiva della mesotelina (Ventana mesothelin [MSLN]- immunohistochemistry [IHC]; Negative=H-score =< 10) sono ammissibili. Questo deve essere eseguito centralmente. Per le coorti di incremento della dose, sono ammissibili i pazienti con espressione di mesotelina in >= 5% delle cellule tumorali. Per l'espansione della dose, i pazienti devono avere un'espressione di mesotelina tumorale moderata o forte definita come >= 30% delle cellule tumorali con espressione di mesotelina di 2+/3 alla colorazione immunoistochimica
• I pazienti devono avere >= 18 anni di età
• I pazienti devono aver ricevuto ed essere progrediti o essere stati intolleranti ad almeno 1 terapia sistemica
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 80%)
• Sono consentiti precedenti trattamenti antitumorali (ad es. chemioterapia, inclusi gemcitabina e nab-paclitaxel; radioterapia; ormonale o immunoterapia ad eccezione di anti-CTLA4, anti-PD1/PD-L1 e combinazione di anti-CTLA4 e anti-PD1/PD-L1) che causa tossicità (ad eccezione dell'alopecia) correlata a una precedente terapia antitumorale e /o intervento chirurgico si sono risolti, migliorati rispetto al basale o G1

• Almeno una (1) lesione misurabile al basale mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) secondo RECIST versione (v) 1.1; la malattia misurabile è un requisito sia nella fase di aumento della dose che nella fase di espansione della dose

  • Nota: le lesioni misurabili possono trovarsi in un campo irradiato purché vi sia una progressione documentata e le lesioni possano essere misurate in modo riproducibile
• Almeno una lesione accessibile in modo sicuro per la biopsia a meno che non sia controindicata dal punto di vista medico; le biopsie sono obbligatorie sia nell'aumento della dose che nell'espansione della dose; nell'escalation della dose e nell'espansione le seguenti biopsie sono facoltative: al basale e alla progressione; la biopsia potrebbe essere: ago centrale o biopsia escissionale o punch. Le lesioni irradiate possono essere sottoposte a biopsia se la crescita tumorale è confermata
• I pazienti devono disporre di tessuto tumorale d'archivio per l'espressione della mesotelina e studi sui biomarcatori correlati; i soggetti devono acconsentire a fornire blocchi o vetrini del tumore e la disponibilità del tessuto deve essere confermata prima che i soggetti ricevano il farmaco dello studio; se un campione di tumore archiviato non è disponibile o non è idoneo per gli studi sui biomarcatori correlati, è necessaria una biopsia del tumore fresco prima del trattamento

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore dall'arruolamento nello studio o dalla randomizzazione; Il WOCBP deve accettare metodi contraccettivi appropriati per la durata del trattamento e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento; i maschi che sono sessualmente attivi con un partner in età fertile devono accettare metodi contraccettivi appropriati per la durata del trattamento più 7 mesi dopo il completamento del trattamento; per tutti i pazienti di sesso maschile, prima del trattamento, si dovrebbe chiedere consiglio per la conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile come conseguenza del trattamento; la consultazione genetica è raccomandata se il paziente desidera avere figli dopo aver terminato il trattamento; lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace

  • I metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno) includono:

    • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone: orale, intravaginale, transdermica) e solo progesterone (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione
    • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    • Occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale e abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)
    • Astinenza sessuale (affidabilità da valutare in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente)

  • I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono utilizzare il preservativo e assicurarsi che venga utilizzata anche un'ulteriore forma di contraccezione durante il trattamento più 7 mesi dopo il completamento del trattamento.

    • Nota: una donna è considerata WOCBP, cioè fertile, dopo il menarca e fino alla postmenopausa a meno che non sia permanentemente sterile; i metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale
  • Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa; un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva; un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL

• Emoglobina >= 9 g/dL

  • I pazienti non devono aver ricevuto trasfusioni nelle 2 settimane precedenti questa misurazione dell'emoglobina (Hb).
• Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
• Creatinina =< ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 a meno che non esistano dati a sostegno dell'uso sicuro a valori di funzionalità renale inferiori, non inferiori a 30 ml/min/1,73 m^2
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante gli ultimi 28 giorni o 5 emivite prima del giorno 1 dello studio, a seconda di quale sia più breve; è consentita la contemporanea iscrizione a uno studio clinico non interventistico o il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Malattia metastatica del sistema nervoso centrale (SNC) non trattata, malattia leptomeningea o compressione del midollo; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno sei settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova
• Evidenza di infezione attiva incontrollata, che richiede una terapia parenterale antibatterica, antivirale o antimicotica (washout: 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 [C1D1])

• Ai pazienti è vietato ricevere le seguenti terapie durante la fase di screening e trattamento di questo studio:

  • Chemioterapia sistemica antineoplastica o terapia biologica

  • Radioterapia

    • Nota: la radioterapia su una lesione solitaria sintomatica o sul cervello può essere considerata in via eccezionale caso per caso dopo aver consultato il Programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP); il paziente deve avere una chiara malattia misurabile al di fuori del campo irradiato; la somministrazione di radioterapia palliativa sarà considerata progressione clinica ai fini della determinazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS)
  • Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione allo studio; esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Chalmette-Guerin (BCG), vaccino contro il tifo (orale) e vaccini influenzali intranasali (ad es. Nebbia influenzale)
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori sistemici (eccetto i corticosteroidi a dosi fisiologiche, non superiori a 10 mg di prednisone-equivalente al giorno) entro 10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; sono consentite iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi; steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (es. premedicazione con TAC) sono consentiti; sono consentiti i glucocorticoidi sistemici usati per modulare i sintomi di un evento di sospetta eziologia immunologica
• Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Secondi tumori maligni concomitanti (ad eccezione del carcinoma a cellule squamose [SCC] o del carcinoma a cellule basali [BCC] adeguatamente trattati o tumori della vescica, della mammella o del collo dell'utero in situ) negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio
• Malattie cardiovascolari non controllate o significative, incluse ma non limitate a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica in corso o attiva, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile
• National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)5 >= grado (G)2 neuropatia periferica (sensoriale o motoria)

• Pazienti con epiteliopatia corneale ea discrezione dell'oftalmologo qualsiasi altro disturbo dell'occhio

  • Nota: Gradi bassi di cheratite puntata superficiale, all'interno dell'intervallo visto nella popolazione normale, non dovrebbero portare all'esclusione del paziente
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (es. colite ulcerosa)

• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni

  • Nota: soggetti con vitiligine, malattia di Graves, psoriasi che non richiedono trattamento sistemico o ipotiroidismo (es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva non sono escluse
• Anamnesi recente o evidenza attuale di disturbi della coagulazione (es. qualsiasi evento di emorragia/sanguinamento CTCAE G >= 2 entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Virus dell'immunodeficienza umana attiva (HIV), infezione da epatite B o C; I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale con carica virale non rilevabile non saranno esclusi dalla sperimentazione; non sono esclusi i soggetti con epatite B o C trattata con carica virale non quantificabile e nessuna compromissione d'organo
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale effetto teratogeno o abortivo; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio; se una paziente rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• I partecipanti che hanno avuto precedenti trapianti di organi (ad es. renale, polmonare, cardiaco) a causa del potenziale aumento del rigetto con l'immunoterapia
• Sono esclusi i pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4 o forti induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; non è inoltre consentito il consumo di pompelmo o del suo succo e di altri frutti/succhi che sono forti inibitori del CYP3A4 entro 2 settimane dal trattamento in studio; esempi di forti inibitori del CYP3A4 includono i seguenti: indinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone e saquinavir; esempi di forti induttori del CYP3A4 includono i seguenti: carbamazepina, rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni e fenobarbital; questi elenchi non sono esaustivi