Érythropoïétine fréquente à faible dose Une approche mécaniste pour atténuer les effets cardiovasculaires indésirables de l'érythropoïétine

L'érythropoïétine (EPO) est la cytokine la plus largement prescrite, mais les avantages et les effets secondaires potentiels des différents schémas posologiques sont mal compris. Il est maintenant reconnu que l'érythropoïétine administrée à des doses élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique entraîne un risque accru de morbidité et de mortalité par maladie cardiaque et accident vasculaire cérébral. Cependant, les mécanismes qui interviennent dans ce risque accru de maladie cardiovasculaire ne sont pas connus. Il existe deux récepteurs pour l'érythropoïétine, le récepteur homodimérique de l'EPO (EPOR) et le récepteur hétérodimérique bêta commun (CR)/EPOR. Les chercheurs ont démontré que l'activation de l'hétérodimère CR/EPOR ne se produit qu'avec de fortes doses d'EPO. Nos données préliminaires passionnantes et publiées démontrent également que le CR est dans un complexe avec le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-2) et que des doses élevées d'EPO activent le VEGFR-2 via le CR, entraînant les effets délétères du VEGFR. -2 activation sur le système cardiovasculaire. Ceci est particulièrement important chez les patients atteints de maladie rénale, car ils présentent déjà un risque élevé de maladie cardiovasculaire. De plus, dans les maladies rénales avancées, le cyanate dérivé des niveaux élevés d'urée peut former de manière non enzymatique une liaison amide avec l'EPO. Cette EPO carbamylée (cEPO) n'a aucun effet sur l'hémoglobine, mais active toujours l'hétérodimère CR/EPOR. À ce jour, aucune étude n'a mesuré directement les niveaux de cEPO ou l'activation de la CR/EPOR chez les patients atteints de maladie rénale. Notre hypothèse est que l'administration plus fréquente de faibles doses d'EPO entraînera des niveaux inférieurs d'érythropoïétine totale et carbamylée, une diminution de l'activation du VEGFR-2 via l'hétérodimère CR/EPOR et, par conséquent, une diminution de l'inflammation et de l'athérosclérose. Les chercheurs testeront directement cette hypothèse en attribuant au hasard 120 patients atteints d'insuffisance rénale chronique à l'EPO à faible dose administrée trois fois par semaine ou à la même dose cumulée, une dose élevée, administrée une fois toutes les 2 semaines. Notre hypothèse prédit que l'EPO à faible dose sera aussi efficace pour corriger l'anémie, mais démontrera moins de progression de la plaque de l'artère carotide, telle qu'évaluée par l'imagerie par résonance magnétique sans contraste, par rapport à l'EPO à forte dose administrée toutes les 2 semaines. Pour délimiter comment l'EPO affecte les vaisseaux sanguins, les chercheurs isoleront les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins chez 20 patients qui sont affectés à l'EPO à faible dose et 20 affectés à l'EPO à forte dose. Au sein de ces cellules, les chercheurs étudieront les voies de signalisation déclenchées par l'activation de CR/EPOR. Dans une sous-étude de 20 sujets atteints de maladie rénale randomisés pour recevoir de l'EPO à faible dose ou de l'EPO à forte dose, ainsi que 20 témoins sains recevant une dose unique d'EPO à forte ou faible dose, les chercheurs détermineront le fonctionnement des reins et le dosage affecte les niveaux d'érythropoïétine totale et carbamylée. L'étude des chercheurs nous fournira non seulement une compréhension approfondie du mécanisme par lequel l'EPO intervient dans le risque accru d'athérosclérose, mais également une stratégie clinique pour éviter les effets secondaires de la thérapie à l'EPO et un outil pour quantifier le risque cardiovasculaire de l'EPO et des nouvelles agents stimulant l'érythropoïèse en évaluant l'activation de l'hétérodimère CR/EPOR.