Hyppig lavdose-erytropoietin En mekanistisk tilnærming for å dempe uønskede kardiovaskulære effekter av erytropoietin

Erytropoietin (EPO) er det mest foreskrevne cytokinet, men fordelene og potensielle bivirkninger av forskjellige doseringsregimer er dårlig forstått. Det er nå erkjent at erytropoietin administrert i høye doser til pasienter med kronisk nyresykdom, resulterer i økt risiko for sykelighet og dødelighet fra hjertesykdom og hjerneslag. Mekanismene som medierer denne økte risikoen for hjerte- og karsykdommer er imidlertid ikke kjent. Det er to reseptorer for erytropoietin, den homodimere EPO-reseptoren (EPOR) og den heterodimere beta-vanlige reseptoren (CR)/EPOR. Etterforskerne har vist at aktivering av den heterodimere CR/EPOR kun skjer med høye doser EPO. Våre spennende, publiserte, foreløpige data viser også at CR er i et kompleks med vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor-2 (VEGFR-2) og at høye doser EPO aktiverer VEGFR-2 gjennom CR, noe som resulterer i de skadelige effektene av VEGFR -2 aktivering på det kardiovaskulære systemet. Dette er spesielt viktig hos pasienter med nyresykdom siden de allerede har høy risiko for hjerte- og karsykdommer. I avansert nyresykdom kan dessuten cyanat avledet fra de høye ureanivåene ikke-enzymatisk danne en amidbinding med EPO. Dette karbamylerte EPO (cEPO) har ingen effekt på hemoglobin, men aktiverer fortsatt den heterodimere CR/EPOR. Til dags dato har det ikke vært studier som direkte har målt nivåer av cEPO eller aktivering av CR/EPOR hos pasienter med nyresykdom. Vår hypotese er at administrasjon av lave doser EPO oftere vil resultere i lavere nivåer av totalt og karbamylert erytropoietin redusert aktivering av VEGFR-2 via den heterodimere CR/EPOR og følgelig redusert betennelse og åreforkalkning. Etterforskerne vil teste denne hypotesen direkte ved å tilfeldig tildele 120 pasienter med kronisk nyresykdom til enten lavdose EPO gitt tre ganger ukentlig eller samme kumulative dose, en høy dose, administrert en gang hver 2. uke. Vår hypotese forutsier at lavdose-EPO vil være like effektive til å korrigere anemi, men vil vise mindre progresjon av carotisarterieplakk, vurdert ved ikke-kontrast magnetisk resonansavbildning, sammenlignet med høydose, EPO gitt hver 2. uke. For å avgrense hvordan EPO påvirker blodkar, vil etterforskerne isolere endotelceller fra blodkar hos 20 pasienter som er tildelt lavdose EPO og 20 tildelt høydose EPO. Innenfor disse cellene vil etterforskerne undersøke signalveiene som utløses av aktivering av CR/EPOR. I en delstudie av 20 personer med nyresykdom randomisert til lavdose EPO eller høydose EPO, samt 20 friske kontroller som får en enkeltdose høy- eller lavdose EPO, vil etterforskerne bestemme hvordan nyrene fungerer og doseringen. påvirker nivåene av totalt og karbamylert erytropoietin. Etterforskernes studie vil ikke bare gi oss en grundig forståelse av mekanismen som EPO medierer den økte risikoen for åreforkalkning med, men en klinisk strategi for å unngå bivirkninger av EPO-terapi og et verktøy for å kvantifisere kardiovaskulær risiko for EPO og nyere. erytropoiesestimulerende midler ved å vurdere aktivering av den heterodimere CR/EPOR.