Usein pieniannoksinen erytropoietiini Mekaaninen lähestymistapa erytropoietiinin haitallisten sydän- ja verisuonivaikutusten lieventämiseen

Erytropoietiini (EPO) on yleisimmin määrätty sytokiini, mutta eri annostusohjelmien hyödyt ja mahdolliset sivuvaikutukset ovat huonosti ymmärrettyjä. Nyt tiedetään, että erytropoietiinia, jota annetaan suurina annoksina potilaille, joilla on krooninen munuaissairaus, lisää sydänsairauksien ja aivohalvauksen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski. Mekanismeja, jotka välittävät tätä lisääntynyttä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä, ​​ei kuitenkaan tunneta. Erytropoietiinille on kaksi reseptoria: homodimeerinen EPO-reseptori (EPOR) ja heterodimeerinen beeta-yhteisreseptori (CR)/EPOR. Tutkijat ovat osoittaneet, että heterodimeerisen CR/EPOR:n aktivaatio tapahtuu vain suurilla EPO-annoksilla. Jännittävät, julkaistut, alustavat tietomme osoittavat myös, että CR on kompleksissa verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptori-2:n (VEGFR-2) kanssa ja että suuret EPO-annokset aktivoivat VEGFR-2:ta CR:n kautta, mikä johtaa VEGFR:n haitallisiin vaikutuksiin. -2 aktivointi sydän- ja verisuonijärjestelmässä. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on munuaissairaus, koska heillä on jo ennestään suuri sydän- ja verisuonitautien riski. Lisäksi pitkälle edenneessä munuaissairaudessa korkeista ureatasoista peräisin oleva syanaatti voi muodostaa ei-entsymaattisesti amidisidoksen EPO:n kanssa. Tällä karbamyloidulla EPO:lla (cEPO) ei ole vaikutusta hemoglobiiniin, mutta se silti aktivoi heterodimeerisen CR/EPOR:n. Tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi mitattu suoraan cEPO-tasoja tai CR/EPOR:n aktivaatiota potilailla, joilla on munuaissairaus. Hypoteesimme on, että pienten EPO-annosten antaminen useammin johtaa alhaisempiin kokonais- ja karbamyloidun erytropoietiinin tasoihin, mikä vähentää VEGFR-2:n aktivaatiota heterodimeerisen CR/EPOR:n kautta ja näin ollen vähentää tulehdusta ja ateroskleroosia. Tutkijat testaavat tätä hypoteesia suoraan jakamalla satunnaisesti 120 kroonista munuaissairautta sairastavaa potilasta joko pieniannoksiselle EPO:lle kolmesti viikossa tai samalle kumulatiiviselle annokselle, suurelle annokselle, joka annetaan kerran 2 viikossa. Hypoteesimme ennustaa, että pieniannoksinen EPO on yhtä tehokas anemian korjaamisessa, mutta se osoittaa kaulavaltimon plakin etenemistä vähemmän, kuten ei-kontrastisen magneettikuvauksen avulla on arvioitu, verrattuna korkeaan annokseen, joka annetaan kahden viikon välein. Selvittääkseen, kuinka EPO vaikuttaa verisuoniin, tutkijat eristävät endoteelisolut verisuonista 20 potilaalta, joille on määrätty pieniannoksinen EPO ja 20 potilaalle suuriannoksinen EPO. Näissä soluissa tutkijat tutkivat signalointireittejä, jotka CR/EPOR:n aktivointi laukaisee. Alatutkimuksessa, johon osallistui 20 munuaissairauspotilasta, jotka satunnaistettiin saamaan pieniannoksista EPO:ta tai suuriannoksisia EPO:ta, sekä 20 tervettä kontrollia, jotka saivat yhden annoksen suuri- tai pieniannoksista EPO:ta, tutkijat määrittävät munuaisten toiminnan ja annostelun. vaikuttaa kokonais- ja karbamyloidun erytropoietiinin tasoihin. Tutkijoiden tutkimus antaa meille perusteellisen ymmärryksen mekanismista, jolla EPO välittää lisääntynyttä ateroskleroosin riskiä, ​​vaan myös kliinisen strategian EPO-hoidon sivuvaikutusten välttämiseksi ja työkalun EPO:n ja uudempien sydän- ja verisuoniriskien kvantifiointiin. erytropoieesia stimuloivia aineita arvioimalla heterodimeerisen CR/EPOR:n aktivaatio.