Eritropoyetina frecuente en dosis bajas Un enfoque mecánico para mitigar los efectos cardiovasculares adversos de la eritropoyetina

La eritropoyetina (EPO) es la citocina más recetada, pero los beneficios y los efectos secundarios potenciales de los diferentes regímenes de dosificación son poco conocidos. Ahora se reconoce que la eritropoyetina administrada en dosis altas a pacientes con enfermedad renal crónica da como resultado un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular. Sin embargo, se desconocen los mecanismos que intervienen en este aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Hay dos receptores para la eritropoyetina, el receptor de EPO homodimérico (EPOR) y el receptor común beta heterodimérico (CR)/EPOR. Los investigadores han demostrado que la activación del CR/EPOR heterodimérico solo ocurre con dosis altas de EPO. Nuestros emocionantes datos preliminares publicados también demuestran que la RC está en un complejo con el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2) y que las altas dosis de EPO activan el VEGFR-2 a través de la RC, lo que resulta en los efectos nocivos de VEGFR -2 activación sobre el sistema cardiovascular. Esto es particularmente importante en pacientes con enfermedad renal, ya que ya tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, en la enfermedad renal avanzada, el cianato derivado de los altos niveles de urea puede formar un enlace amida no enzimáticamente con la EPO. Esta EPO carbamilada (cEPO) no tiene efecto sobre la hemoglobina, pero aun así activa el CR/EPOR heterodimérico. Hasta la fecha no ha habido estudios que hayan medido directamente los niveles de cEPO o la activación del CR/EPOR en pacientes con enfermedad renal. Nuestra hipótesis es que la administración de dosis bajas de EPO con mayor frecuencia dará como resultado niveles más bajos de eritropoyetina total y carbamilada, disminución de la activación de VEGFR-2 a través del CR/EPOR heterodimérico y, en consecuencia, disminución de la inflamación y la aterosclerosis. Los investigadores probarán directamente esta hipótesis asignando al azar a 120 pacientes con enfermedad renal crónica a dosis bajas de EPO administradas tres veces por semana oa la misma dosis acumulada, una dosis alta, administrada una vez cada 2 semanas. Nuestra hipótesis predice que la EPO en dosis bajas será igual de efectiva para corregir la anemia, pero demostrará una menor progresión de la placa de la arteria carótida, evaluada mediante imágenes de resonancia magnética sin contraste, en comparación con la EPO en dosis altas administrada cada 2 semanas. Para delinear cómo la EPO afecta los vasos sanguíneos, los investigadores aislarán las células endoteliales de los vasos sanguíneos en 20 pacientes asignados a dosis bajas de EPO y 20 asignados a dosis altas de EPO. Dentro de estas células, los investigadores investigarán las vías de señalización que se desencadenan por la activación de CR/EPOR. En un subestudio de 20 sujetos con enfermedad renal asignados al azar a EPO en dosis baja o EPO en dosis alta, así como en 20 controles sanos que recibieron una dosis única de EPO en dosis alta o baja, los investigadores determinarán cómo funcionan los riñones y la dosificación. afecta los niveles de eritropoyetina total y carbamilada. El estudio de los investigadores no solo nos proporcionará una comprensión profunda del mecanismo por el cual la EPO interviene en el aumento del riesgo de aterosclerosis, sino también una estrategia clínica para evitar los efectos secundarios de la terapia con EPO y una herramienta para cuantificar el riesgo cardiovascular de la EPO y agentes estimulantes de la eritropoyesis mediante la evaluación de la activación del CR/EPOR heterodimérico.