Eritropoietina a basse dosi frequenti Un approccio meccanicistico per mitigare gli effetti cardiovascolari avversi dell'eritropoietina

L'eritropoietina (EPO) è la citochina più ampiamente prescritta, ma i benefici e i potenziali effetti collaterali dei diversi regimi di dosaggio sono poco conosciuti. È ormai riconosciuto che l'eritropoietina somministrata ad alte dosi a pazienti con malattia renale cronica, determina un aumento del rischio di morbilità e mortalità per malattie cardiache e ictus. Tuttavia, i meccanismi che mediano questo aumento del rischio di malattie cardiovascolari non sono noti. Esistono due recettori per l'eritropoietina, il recettore EPO omodimerico (EPOR) e il recettore beta comune eterodimerico (CR)/EPOR. I ricercatori hanno dimostrato che l'attivazione dell'eterodimero CR/EPOR si verifica solo con alte dosi di EPO. I nostri entusiasmanti dati preliminari pubblicati dimostrano anche che la CR è in un complesso con il recettore-2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR-2) e che alte dosi di EPO attivano VEGFR-2 attraverso la CR, con conseguenti effetti deleteri del VEGFR -2 attivazione sul sistema cardiovascolare. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con malattie renali poiché sono già ad alto rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre, nella malattia renale avanzata, il cianato derivato dagli alti livelli di urea può formare in modo non enzimatico un legame ammidico con l'EPO. Questo EPO carbamilato (cEPO) non ha alcun effetto sull'emoglobina, ma attiva comunque l'eterodimerico CR/EPOR. Ad oggi non sono stati condotti studi che abbiano misurato direttamente i livelli di cEPO o l'attivazione di CR/EPOR in pazienti con malattia renale. La nostra ipotesi è che la somministrazione di basse dosi di EPO più frequentemente risulterà in livelli più bassi di eritropoietina totale e carbamilata, ridotta attivazione di VEGFR-2 attraverso l'eterodimerico CR/EPOR e di conseguenza diminuita infiammazione e aterosclerosi. I ricercatori testeranno direttamente questa ipotesi assegnando in modo casuale 120 pazienti con malattia renale cronica a basse dosi di EPO somministrate tre volte alla settimana o alla stessa dose cumulativa, una dose elevata, somministrata una volta ogni 2 settimane. La nostra ipotesi prevede che l'EPO a basso dosaggio sarà altrettanto efficace nel correggere l'anemia, ma dimostrerà una minore progressione della placca dell'arteria carotidea, come valutato mediante risonanza magnetica senza contrasto, rispetto all'EPO ad alto dosaggio somministrato ogni 2 settimane. Per delineare in che modo l'EPO influisce sui vasi sanguigni, i ricercatori isoleranno le cellule endoteliali dai vasi sanguigni in 20 pazienti assegnati all'EPO a basso dosaggio e 20 assegnati all'EPO ad alto dosaggio. All'interno di queste cellule gli investigatori studieranno le vie di segnalazione che sono attivate dall'attivazione di CR/EPOR. In un sottostudio di 20 soggetti con malattia renale randomizzati a basse dosi di EPO o ad alte dosi di EPO, oltre a 20 controlli sani che hanno ricevuto una singola dose di EPO ad alte o basse dosi, i ricercatori determineranno in che modo la funzione renale e il dosaggio influenza i livelli di eritropoietina totale e carbamilata. Lo studio dei ricercatori non solo ci fornirà una comprensione approfondita del meccanismo con cui l'EPO media l'aumento del rischio di aterosclerosi, ma anche una strategia clinica per evitare gli effetti collaterali della terapia con EPO e uno strumento per quantificare il rischio cardiovascolare dell'EPO e più recenti. agenti stimolanti l'eritropoiesi valutando l'attivazione dell'eterodimero CR/EPOR.