Hyppig lavdosis erythropoietin En mekanistisk tilgang til at afbøde uønskede kardiovaskulære virkninger af erythropoietin

Erythropoietin (EPO) er det mest udbredte ordinerede cytokin, men fordelene og potentielle bivirkninger ved forskellige doseringsregimer er dårligt forstået. Det er nu anerkendt, at erythropoietin administreret i høje doser til patienter med kronisk nyresygdom resulterer i en øget risiko for sygelighed og dødelighed af hjertesygdomme og slagtilfælde. De mekanismer, der medierer denne øgede risiko for hjerte-kar-sygdomme, kendes dog ikke. Der er to receptorer for erythropoietin, den homodimere EPO-receptor (EPOR) og den heterodimere beta-fælles-receptor (CR)/EPOR. Efterforskerne har vist, at aktivering af den heterodimere CR/EPOR kun forekommer med høje doser af EPO. Vores spændende, offentliggjorte, foreløbige data viser også, at CR er i et kompleks med vaskulær endotelvækstfaktor-receptor-2 (VEGFR-2), og at høje doser af EPO aktiverer VEGFR-2 gennem CR, hvilket resulterer i de skadelige virkninger af VEGFR -2 aktivering på det kardiovaskulære system. Dette er især vigtigt hos patienter med nyresygdom, da de allerede har en høj risiko for hjerte-kar-sygdomme. Ved fremskreden nyresygdom kan cyanat afledt af de høje urinstofniveauer desuden ikke-enzymatisk danne en amidbinding med EPO. Dette carbamylerede EPO (cEPO) har ingen effekt på hæmoglobin, men aktiverer stadig den heterodimere CR/EPOR. Til dato har der ikke været undersøgelser, der direkte har målt niveauer af cEPO eller aktivering af CR/EPOR hos patienter med nyresygdom. Vores hypotese er, at administration af lave doser af EPO hyppigere vil resultere i lavere niveauer af total og carbamyleret erythropoietin nedsat aktivering af VEGFR-2 via den heterodimere CR/EPOR og som følge heraf nedsat inflammation og åreforkalkning. Forskerne vil direkte teste denne hypotese ved tilfældigt at allokere 120 patienter med kronisk nyresygdom til enten lavdosis EPO givet tre gange om ugen eller den samme kumulative dosis, en højdosis, administreret en gang hver anden uge. Vores hypotese forudsiger, at lavdosis EPO vil være lige så effektiv til at korrigere anæmi, men vil demonstrere mindre progression af carotis arterie plak, vurderet ved ikke-kontrast magnetisk resonansbilleddannelse sammenlignet med højdosis, EPO givet hver 2. uge. For at afgrænse, hvordan EPO påvirker blodkar, vil efterforskerne isolere endotelceller fra blodkar hos 20 patienter, som er tildelt lavdosis EPO og 20 tildelt højdosis EPO. Inden for disse celler vil efterforskerne undersøge de signalveje, der udløses af aktivering af CR/EPOR. I et delstudie af 20 forsøgspersoner med nyresygdom randomiseret til lavdosis EPO eller til højdosis EPO, samt 20 raske kontroller, der fik en enkelt dosis høj- eller lavdosis EPO, vil efterforskerne bestemme, hvordan nyrerne fungerer og doseres. påvirker niveauet af total og carbamyleret erythropoietin. Efterforskernes undersøgelse vil ikke kun give os en grundig forståelse af den mekanisme, hvorved EPO medierer den øgede risiko for åreforkalkning, men en klinisk strategi til at undgå bivirkningerne ved EPO-terapi og et værktøj til at kvantificere den kardiovaskulære risiko for EPO og nyere. erytropoiese-stimulerende midler ved at vurdere aktivering af den heterodimere CR/EPOR.