Häufiges, niedrig dosiertes Erythropoietin Ein mechanistischer Ansatz zur Minderung der nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen von Erythropoietin

Erythropoietin (EPO) ist das am häufigsten verschriebene Zytokin, doch die Vorteile und möglichen Nebenwirkungen verschiedener Dosierungsschemata sind kaum bekannt. Es ist nun anerkannt, dass Erythropoetin, das Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in hohen Dosen verabreicht wird, zu einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko aufgrund von Herzerkrankungen und Schlaganfall führt. Die Mechanismen, die dieses erhöhte Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vermitteln, sind jedoch nicht bekannt. Es gibt zwei Rezeptoren für Erythropoietin, den homodimeren EPO-Rezeptor (EPOR) und den heterodimeren Beta-Common-Rezeptor (CR)/EPOR. Die Forscher haben gezeigt, dass die Aktivierung des heterodimeren CR/EPOR nur bei hohen EPO-Dosen auftritt. Unsere aufregenden, veröffentlichten, vorläufigen Daten zeigen auch, dass sich der CR in einem Komplex mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (VEGFR-2) befindet und dass hohe EPO-Dosen VEGFR-2 durch den CR aktivieren, was zu den schädlichen Wirkungen von VEGFR führt -2 Aktivierung auf das Herz-Kreislauf-System. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit Nierenerkrankungen, da sie bereits einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ausgesetzt sind. Darüber hinaus kann Cyanat, das aus den hohen Harnstoffspiegeln stammt, bei fortgeschrittener Nierenerkrankung nicht-enzymatisch eine Amidbindung mit EPO bilden. Dieses carbamylierte EPO (cEPO) hat keine Wirkung auf Hämoglobin, aktiviert aber immer noch das heterodimere CR/EPOR. Bisher gab es keine Studien, die die cEPO-Spiegel oder die Aktivierung von CR/EPOR bei Patienten mit Nierenerkrankungen direkt gemessen haben. Unsere Hypothese ist, dass die häufigere Verabreichung niedriger EPO-Dosen zu niedrigeren Gesamtspiegeln und carbamyliertem Erythropoietin zu einer verringerten Aktivierung von VEGFR-2 über das heterodimere CR/EPOR und folglich zu einer verringerten Entzündung und Atherosklerose führt. Die Forscher werden diese Hypothese direkt testen, indem sie 120 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nach dem Zufallsprinzip entweder niedrig dosiertem EPO dreimal wöchentlich oder derselben kumulativen Dosis, einer hohen Dosis einmal alle 2 Wochen, zuordnen. Unsere Hypothese sagt voraus, dass niedrig dosiertes EPO bei der Korrektur von Anämie genauso wirksam sein wird, aber ein geringeres Fortschreiten der Carotis-Plaques zeigen wird, wie durch Nicht-Kontrast-Magnetresonanztomographie festgestellt wird, im Vergleich zu hochdosiertem EPO, das alle 2 Wochen verabreicht wird. Um aufzuzeigen, wie EPO Blutgefäße beeinflusst, werden die Forscher Endothelzellen aus Blutgefäßen von 20 Patienten isolieren, denen niedrig dosiertes EPO und 20 Patienten mit hoch dosiertem EPO zugewiesen wurden. Innerhalb dieser Zellen werden die Forscher die Signalwege untersuchen, die durch die Aktivierung von CR/EPOR ausgelöst werden. In einer Teilstudie mit 20 Probanden mit Nierenerkrankungen, die randomisiert entweder niedrig dosiertem EPO oder hoch dosiertem EPO zugeteilt wurden, sowie 20 gesunden Kontrollpersonen, die eine Einzeldosis hoch- oder niedrig dosiertes EPO erhielten, werden die Prüfärzte die Nierenfunktion und -dosierung bestimmen beeinflusst die Spiegel von Gesamt- und carbamyliertem Erythropoietin. Die Studie der Prüfärzte wird uns nicht nur ein gründliches Verständnis des Mechanismus liefern, durch den EPO das erhöhte Atheroskleroserisiko vermittelt, sondern auch eine klinische Strategie zur Vermeidung der Nebenwirkungen der EPO-Therapie und ein Instrument zur Quantifizierung des kardiovaskulären Risikos von EPO und neueren Erythropoese-stimulierende Mittel durch Bewerten der Aktivierung des heterodimeren CR/EPOR.