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Sécurité et tolérance du rituximab dans la neuromyélite optique

23 septembre 2011 mis à jour par: University of California, San Francisco

Étude ouverte sur l'innocuité et la tolérabilité du rituximab dans la neuromyélite optique, la myélite transverse récurrente et la névrite optique simultanée bilatérale récurrente

L'objectif de cette étude de recherche est de déterminer si le rituximab peut être utilisé en toute sécurité chez les patients souffrant de NMO ou qui présentent un risque élevé de développer une NMO. On pense que la NMO est causée par la réaction du système immunitaire contre les nerfs optiques et la moelle épinière. Les lymphocytes B font partie du système immunitaire et peuvent contribuer à la maladie. Le rituximab est un anticorps qui épuise les lymphocytes B. La déplétion de ces lymphocytes B avec le rituximab peut induire une rémission de la maladie. Étant donné que des études pathologiques et sérologiques suggèrent que la NMO semble être, au moins en partie, une maladie médiée par les lymphocytes B, le rituximab est un candidat thérapeutique attrayant pour cette maladie.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le rituximab est un anticorps monoclonal murin/humain génétiquement modifié, chimère, dirigé contre l'antigène CD20 présent à la surface des cellules pré-B et B matures normales et malignes. L'anticorps est une immunoglobuline IgG1 contenant des séquences de régions variables de chaînes légères et lourdes murines et des séquences de régions constantes humaines. Le rituximab est composé de deux chaînes lourdes de 451 acides aminés et de deux chaînes légères de 213 acides aminés (basé sur l'analyse de l'ADNc) et a une masse moléculaire approximative de 145 kD. Le rituximab a une affinité de liaison pour l'antigène CD20 d'environ 8,0 nM.

Le rituximab a été développé par Biogen Idec et Genentech, Inc. Il a été approuvé par la FDA en 1997 pour le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20+, récidivant ou réfractaire de bas grade ou folliculaire.

Le rituximab a également été étudié dans une variété de maladies auto-immunes non malignes où les lymphocytes B et les auto-anticorps semblent jouer un rôle dans la physiopathologie. Il a été rapporté que le rituximab soulage les signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde , du lupus , de la thrombocytopénie immunitaire , de l' anémie auto-immune , de la neuropathie auto-immune et de l' opsoclonie/myoclonie paranéoplasique .

Une étude de phase II (WA16291) a été réalisée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Au total, 161 patients ont été randomisés dans 4 bras de traitement : méthotrexate, rituximab seul, rituximab et méthotrexate, rituximab et cyclophosphamide. Deux doses de Rituximab, 1 g chacune, ont été administrées IV à deux semaines d'intervalle. Des réactions à la perfusion ont été observées chez 36 % des patients lors de leur première perfusion de Rituximab, contre 30 % pour le placebo. Quatre patients traités par Rituximab ont développé des infections graves, soit un taux de 4,6 pour 100 années-patients. Pour le contexte, le taux d'infections nécessitant une hospitalisation était de 9,57 pour 100 années-patients dans une étude épidémiologique communautaire sur la PR.

Nous avons traité 8 patients avec NMO avec Rituximab et avons observé que Rituximab semble être bien toléré avec 0/8 des patients souffrant d'effets indésirables graves qui pourraient être directement liés à l'administration de Rituximab. De plus, 7 patients sur 8 ont présenté une diminution de l'incapacité neurologique après le traitement, ce qui suggère que la déplétion des lymphocytes B peut améliorer la récupération neurologique après les crises. 7/8 des patients sont restés sans crise dans un délai de 18 mois de suivi en moyenne (extrêmes 3 à 12 mois) après le traitement. Nous avons observé une crise après traitement chez un seul patient, alors que 14 crises auraient été prédites par le taux de crise avant traitement (p = 0,012, test t apparié comparant les taux d'attaque avant et après traitement). Néanmoins, l'impact observé du traitement sur la récupération est supérieur à ce que l'on pourrait attendre d'une récupération spontanée et mérite une enquête plus approfondie. Si les lymphocytes B sont essentiels à la pathogenèse des crises récurrentes chez les NMO, la déplétion des lymphocytes B peut induire une rémission prolongée. Nous avons également observé dans un cas, une reprise spectaculaire de la conduction électrophysiologique dans les nerfs optiques (potentiels évoqués visuels), ce qui implique que dans ce cas, le rituxan n'a pas altéré les mécanismes de réparation, par exemple, la démyélinisation suite à la crise aiguë.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94117
        • UCSF MS Center , 350 Parnassus Ave , suite #908
    • New York
      • Columbia University Medical Center 710 West 168th Street,, New York, États-Unis, 10032
        • The Neurological Institute of New York MS Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

12 ans à 86 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration

  1. Critères de la neuromyélite optique :

    1. myélite transverse aiguë et névrite optique survenant dans les 30 jours l'une de l'autre suivies d'une deuxième crise de névrite optique et/ou de myélite transverse aiguë au moins 3 mois après la première crise OU
    2. myélite transverse aiguë suivie d'une névrite optique au moins 3 mois plus tard OU
    3. névrite optique suivie d'une myélite transverse aiguë au moins 3 mois plus tard

  2. Critères de risque élevé de neuromyélite optique :

    1. Myélite transverse aiguë idiopathique récurrente avec au moins 3 mois de temps entre chaque crise OU

    2. névrite optique simultanée bilatérale récurrente avec au moins 3 mois de temps entre chaque crise.

      • Les sujets ne doivent également présenter aucun signe clinique de maladie en dehors du nerf optique ou de la moelle épinière.

      • De plus, les patients doivent avoir un critère de soutien majeur OU deux critères de soutien mineurs :

        1. IRM cérébrale négative au début (Ne répond pas aux critères de la sclérose en plaques (Paty, 1998)
        2. IRM de la moelle épinière avec anomalie du signal s'étendant sur ≥ 3 segments vertébraux
        3. Pléocytose du LCR de > 50 GB/mm3 OU > 5 PMN/mm3

      • Critères de soutien mineurs :

        1. Névrite optique bilatérale
        2. Névrite optique sévère avec acuité visuelle fixe inférieure à 20/200 dans au moins un œil
        3. Faiblesse grave, fixe, liée à une attaque (MRC ≤ 2) dans un ou plusieurs membres
      • Les sujets doivent avoir présenté des signes d'échec du traitement, définis comme au moins une crise de myélite transverse aiguë ou de névrite optique dans les six mois suivant le dépistage malgré un traitement aux stéroïdes ou à un autre médicament immunomodulateur pour la crise précédente.
      • Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit et à se conformer aux exigences du protocole d'étude.
      • Fonction rénale adéquate telle qu'indiquée par des études normales sur le sodium, le potassium, le chlorure, le bicarbonate, la créatinine et l'azote uréique sanguin.
      • Fonction hépatique adéquate, comme indiqué par une bilirubine et une phosphatase alcaline normales, et des transaminases (AST et ALT) dans la limite supérieure de 2 fois la normale.
      • Test de grossesse sérique négatif (pour les femmes en âge de procréer).
      • Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant le traitement et pendant douze mois (1 an) après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

  1. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs à large spectre tels que le cyclophosphamide, la mitoxantrone, le méthotrexate, l'azathioprine et la cladribine, dans les 60 jours suivant le dépistage.
  2. Traitement avec tout agent expérimental dans les 4 semaines suivant le dépistage
  3. Réception d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la randomisation
  4. Traitement antérieur par Rituximab (MabThera® / Rituxan®)
  5. Traitement antérieur par anticorps
  6. Antécédents d'exposition au clioquinol
  7. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins
  8. Antécédents de VIH (séropositif au VIH, VIH effectué lors du dépistage le cas échéant)
  9. Antécédents d'hépatite B et/ou d'hépatite C (hépatite B/C au moment du dépistage)
  10. Antécédents d'infection importante récurrente ou antécédents d'infections bactériennes récurrentes
  11. Infection bactérienne active connue, mycobactérienne fongique virale ou autre infection ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation
  12. Utilisation quotidienne continue de stéroïdes
  13. Antécédents d'abus de drogues, d'alcool ou de produits chimiques dans les 6 mois précédant le dépistage
  14. Grossesse (un test de grossesse sérique négatif doit être effectué pour toutes les femmes en âge de procréer dans les 7 jours suivant le traitement) ou allaitement
  15. Tumeurs malignes concomitantes ou tumeurs malignes antérieures au cours des cinq dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité.
  16. Antécédents de troubles psychiatriques

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Rituximab
Médicament: Rituximab
Le rituximab est un anticorps hautement purifié de 1328 acides aminés avec une masse moléculaire approximative de 145 kD. Le rituximab est un concentré liquide stérile, transparent, incolore et sans conservateur pour administration intraveineuse (IV). Le rituximab est fourni à une concentration de 10 mg/mL dans des flacons à usage unique de 100 mg (10 mL) ou de 500 mg (50 mL). Dans cette étude à un seul bras, tous les sujets sont traités avec deux cycles de rituximab. Chaque cycle consiste en deux perfusions de 1000 mg administrées à deux semaines d'intervalle. Les cycles de traitement par rituximab sont administrés au départ et à 9 mois.
Autres noms:
  • Rituxan

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Innocuité et tolérance du rituximab dans la NMO (surveiller tout EI pendant deux ans de suivi)
Délai: 96 semaines
96 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Délai entre le traitement et la récidive de la névrite optique ou de la myélite
Délai: 96 semaines
96 semaines
Modification de l'échelle d'état d'invalidité étendue de Kurtzke (EDSS) aux semaines 4, 12, 24, 48, 72, 96
Délai: 96 semaines
96 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of California, San Francisco

Collaborateurs

Genentech, Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Bruce Cree, MD, PhD, MS Center , UCSF

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2004

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2010

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2010

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 juillet 2007

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 juillet 2007

Première publication (Estimation)

16 juillet 2007

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

27 septembre 2011

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

23 septembre 2011

Dernière vérification

1 septembre 2011

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • H7620-25392-04

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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