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Sicherheit und Verträglichkeit von Rituximab bei Neuromyelitis Optica

23. September 2011 aktualisiert von: University of California, San Francisco

Offene Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von Rituximab bei Neuromyelitis optica, rezidivierender transverser Myelitis und rezidivierender bilateraler simultaner Optikusneuritis

Das Ziel dieser Forschungsstudie ist es zu untersuchen, ob Rituximab bei Patienten, die an NMO leiden, oder bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung von NMO besteht, sicher angewendet werden kann. Es wird angenommen, dass NMO durch eine Reaktion des Immunsystems auf die Sehnerven und das Rückenmark verursacht wird. B-Zellen sind ein Teil des Immunsystems, das zur Krankheit beitragen kann. Rituximab ist ein Antikörper, der B-Zellen dezimiert. Die Depletion dieser B-Zellen mit Rituximab kann eine Remission der Krankheit induzieren. Da pathologische und serologische Studien darauf hindeuten, dass NMO zumindest teilweise eine B-Zell-vermittelte Krankheit zu sein scheint, ist Rituximab ein attraktiver Behandlungskandidat für diese Krankheit.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter, chimärer, muriner/humaner monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen gerichtet ist, das auf der Oberfläche normaler und bösartiger Prä-B- und reifer B-Zellen vorkommt. Der Antikörper ist ein IgG1-Immunglobulin, das Sequenzen der variablen Region der leichten und schweren Kette der Maus und Sequenzen der konstanten Region des Menschen enthält. Rituximab besteht aus zwei schweren Ketten mit 451 Aminosäuren und zwei leichten Ketten mit 213 Aminosäuren (basierend auf einer cDNA-Analyse) und hat eine ungefähre Molekülmasse von 145 kD. Rituximab hat eine Bindungsaffinität für das CD20-Antigen von ~8,0 nM.

Rituximab wurde von Biogen Idec und Genentech, Inc. entwickelt. Es wurde 1997 von der FDA für die Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem niedriggradigem oder follikulärem, CD20+, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) zugelassen.

Rituximab wurde auch bei einer Vielzahl von nicht-malignen Autoimmunerkrankungen untersucht, bei denen B-Zellen und Autoantikörper eine Rolle in der Pathophysiologie zu spielen scheinen. Es wurde berichtet, dass Rituximab Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis, Lupus, Immunthrombozytopenie, Autoimmunanämie, Autoimmunneuropathie und paraneoplastischem Opsoklonus/Myoklonus lindert.

Eine Phase-II-Studie (WA16291) wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) abgeschlossen. Insgesamt 161 Patienten wurden randomisiert 4 Behandlungsarmen zugeteilt: Methotrexat, Rituximab allein, Rituximab und Methotrexat, Rituximab und Cyclophosphamid. Zwei Dosen Rituximab, jeweils 1 g, wurden im Abstand von zwei Wochen intravenös verabreicht. Infusionsreaktionen wurden bei 36 % der Patienten während ihrer ersten Rituximab-Infusion beobachtet, verglichen mit 30 % unter Placebo. Vier mit Rituximab behandelte Patienten entwickelten schwere Infektionen mit einer Rate von 4,6 pro 100 Patientenjahre. Zum Vergleich: Die Infektionsrate, die eine Krankenhauseinweisung erforderte, betrug in einer gemeinschaftsbasierten epidemiologischen Studie zu RA 9,57 pro 100 Patientenjahre.

Wir behandelten 8 Patienten mit NMO mit Rituximab und beobachteten, dass Rituximab anscheinend gut vertragen wird, wobei 0/8 der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen erlitten, die direkt mit der Rituximab-Verabreichung zusammenhängen könnten. Darüber hinaus erlebten 7/8 Patienten nach der Behandlung eine Abnahme der neurologischen Behinderung, was darauf hindeutet, dass die B-Zell-Depletion die neurologische Erholung von Attacken verbessern kann. 7/8 der Patienten blieben innerhalb eines Zeitraums von durchschnittlich 18 Monaten Nachbeobachtung (Bereich 3 bis 12 Monate) nach der Behandlung anfallsfrei. Wir beobachteten eine Attacke nach der Behandlung bei einem einzelnen Patienten, während 14 Attacken durch die Attackenrate vor der Behandlung vorhergesagt worden wären (p = 0,012, gepaarter t-Test zum Vergleich der Angriffsraten vor und nach der Behandlung). Dennoch ist der beobachtete Einfluss der Behandlung auf die Genesung größer als von einer spontanen Genesung zu erwarten und verdient weitere Untersuchungen. Wenn B-Zellen für die Pathogenese wiederkehrender Attacken bei NMO essentiell sind, kann eine B-Zell-Depletion eine anhaltende Remission induzieren. Wir beobachteten auch in einem Fall eine dramatische Wiederherstellung der elektrophysiologischen Leitung in den Sehnerven (visuell evozierte Potenziale), was impliziert, dass Rituxan in diesem Fall die Reparaturmechanismen, zum Beispiel die Demyelinisierung nach dem akuten Anfall, nicht beeinträchtigte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94117
        • UCSF MS Center , 350 Parnassus Ave , suite #908
    • New York
      • Columbia University Medical Center 710 West 168th Street,, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • The Neurological Institute of New York MS Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

12 Jahre bis 86 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

  1. Kriterien für Neuromyelitis optica:

    1. akute transversale Myelitis und Optikusneuritis, die innerhalb von 30 Tagen nacheinander auftreten, gefolgt von einer zweiten Attacke von entweder Optikusneuritis und/oder akuter transversaler Myelitis mindestens 3 Monate nach der ankündigenden Attacke ODER
    2. akute transversale Myelitis gefolgt von Optikusneuritis mindestens 3 Monate später ODER
    3. Optikusneuritis gefolgt von akuter transversaler Myelitis mindestens 3 Monate später

  2. Kriterien für hohes Risiko für Neuromyelitis optica:

    1. rezidivierende idiopathische rezidivierende akute transversale Myelitis mit mindestens 3 Monaten Zeit zwischen jedem Schub ODER

    2. rezidivierende bilaterale gleichzeitige Optikusneuritis mit mindestens 3 Monaten Zeit zwischen den einzelnen Attacken.

      • Die Probanden sollten auch keine klinischen Anzeichen einer Erkrankung außerhalb des Sehnervs oder des Rückenmarks haben.

      • Zusätzlich sollten die Patienten ein wichtiges unterstützendes Kriterium ODER zwei untergeordnete unterstützende Kriterien haben:

        1. Negatives Gehirn-MRT zu Beginn (erfüllt nicht die Kriterien für Multiple Sklerose (Paty, 1998)
        2. Rückenmarks-MRT mit Signalanomalie, die sich über ≥ 3 Wirbelsegmente erstreckt
        3. CSF-Pleozytose von > 50 WBC/mm3 ODER > 5 PMNs/mm3

      • Kleine unterstützende Kriterien:

        1. Bilaterale Optikusneuritis
        2. Schwere Optikusneuritis mit fixierter Sehschärfe von weniger als 20/200 in mindestens einem Auge
        3. Schwere, festsitzende, anfallsbedingte Schwäche (MRC ≤2) in einem oder mehreren Gliedmaßen
      • Die Probanden müssen Anzeichen eines Behandlungsversagens gezeigt haben, definiert als mindestens ein Anfall von entweder akuter transversaler Myelitis oder Optikusneuritis innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening trotz Behandlung mit Steroiden oder einem anderen immunmodulatorischen Medikament für den vorangegangenen Anfall.
      • Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
      • Angemessene Nierenfunktion, wie durch normale Natrium-, Kalium-, Chlorid-, Bicarbonat-, Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff-Untersuchungen im Serum angezeigt.
      • Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch normales Bilirubin und alkalische Phosphatase und Transaminasen (AST und ALT) innerhalb der 2-fachen Obergrenze des Normalwerts.
      • Negativer Schwangerschaftstest im Serum (für Frauen im gebärfähigen Alter).
      • Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlung und für zwölf Monate (1 Jahr) nach Abschluss der Behandlung eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

  1. Behandlung mit Breitband-Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Mitoxantron, Methotrexat, Azathioprin und Cladribin innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening.
  2. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening
  3. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
  4. Vorbehandlung mit Rituximab (MabThera® / Rituxan®)
  5. Vorherige Antikörpertherapie
  6. Geschichte der Exposition gegenüber Clioquinol
  7. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper
  8. Vorgeschichte von HIV (positives HIV, HIV während des Screenings durchgeführt, falls zutreffend)
  9. Vorgeschichte von Hepatitis B und/oder Hepatitis C (Hep B/C beim Screening)
  10. Vorgeschichte einer wiederkehrenden signifikanten Infektion oder Vorgeschichte von wiederkehrenden bakteriellen Infektionen
  11. Bekannte aktive bakterielle, virale mykobakterielle oder andere Infektion oder jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
  12. Fortlaufender täglicher Steroidgebrauch
  13. Vorgeschichte von Drogen-, Alkohol- oder Chemikalienmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  14. Schwangerschaft (ein negativer Serum-Schwangerschaftstest sollte bei allen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung durchgeführt werden) oder Stillzeit
  15. Begleitmaligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten fünf Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
  16. Geschichte der psychiatrischen Störung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Rituximab
Arzneimittel: Rituximab
Rituximab ist ein hochgereinigter Antikörper aus 1328 Aminosäuren mit einer ungefähren Molekülmasse von 145 kD. Rituximab ist ein steriles, klares, farbloses, konservierungsmittelfreies Flüssigkonzentrat zur intravenösen (IV) Verabreichung. Rituximab wird in einer Konzentration von 10 mg/ml in entweder 100 mg (10 ml) oder 500 mg (50 ml) Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch geliefert. In dieser einarmigen Studie werden alle Probanden mit zwei Rituximab-Zyklen behandelt. Jeder Zyklus besteht aus zwei 1000-mg-Infusionen, die im Abstand von zwei Wochen verabreicht werden. Die Rituximab-Behandlungszyklen werden zu Studienbeginn und nach 9 Monaten verabreicht.
Andere Namen:
  • Rituxan

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit von Rituximab bei NMO (Überwachung auf AE während zwei Jahren Nachbeobachtung)
Zeitfenster: 96 Wochen
96 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Zeit von der Behandlung bis zum Wiederauftreten einer Optikusneuritis oder Myelitis
Zeitfenster: 96 Wochen
96 Wochen
Änderung der Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) in den Wochen 4, 12, 24, 48, 72, 96
Zeitfenster: 96 Wochen
96 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, San Francisco

Mitarbeiter

Genentech, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Bruce Cree, MD, PhD, MS Center , UCSF

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2004

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. Juli 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Juli 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

16. Juli 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

27. September 2011

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

23. September 2011

Zuletzt verifiziert

1. September 2011

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H7620-25392-04

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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