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Étude de phase II sur le pazopanib dans les dermatofibrosarcomes avancés (DFSP-PAZO)

30 juin 2016 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Un essai ouvert multicentrique de phase IIa, de traitement par le pazopanib (multi inhibiteur de la tyrosine kinase) dans les dermatofibrosarcomes (DFSP), non résécables localement avancés (chirurgie potentiellement mutilante), primaires ou récurrents, transformés ou non.

En ce qui concerne l'activation de la signalisation médiée par PDGF due au gène de fusion COL1A1-PDGFb dans le DFSP, l'imatinib (800 mg/jour) a montré une activité dans le DFSP avancé et est devenu l'option de traitement de référence pour ces patients. Or l'activité observée ne permet pas un downstaging compatible avec une résection réussie chez un certain nombre de patients et n'empêche pas la progression tumorale ultérieure en cas de tumeur résiduelle. -2, VEGFR-3, PDGFR-α, PDGFR-β et c-kit avec des valeurs IC50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM, respectivement) impliquant en particulier PDGFR, et VEGFR qui s'est avéré être activé dans le DFSP, 2) son activité antitumorale chez les patients atteints de sarcomes et 3) son profil de sécurité acceptable, est un candidat logique pour des essais thérapeutiques dans le DFSP à la fois chez les patients dont on ne s'attend pas à ce qu'ils tirent un bénéfice suffisant de l'imatinib et chez les patients en échec au mésylate d'imatinib. De plus, en utilisant la RT-PCR quantitative et l'immunohistochimie, nous avons récemment démontré des niveaux élevés d'expression du VEGF et du VEGFR2 dans le dermatofibrosarcome.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La protubérance du dermatofibrosarcome (DFSP) est un sarcome rare des tissus mous de potentiel malin intermédiaire. Le traitement repose sur une large exérèse locale à marge négative et nécessitant fréquemment une chirurgie réparatrice. Une translocation entre les chromosomes 17 et 22 qui place le facteur de croissance dérivé des plaquettes-B (PDGFB) sous le contrôle du promoteur du collagène 1A1 est présente dans > 90 % des cas, entraînant une régulation positive de l'expression de PDGF-β et l'activation de la tyrosinase kinase PDGFRβ. Le mésylate d'imatinib a été approuvé dans le DFSP non résécable et métastatique en raison de son activité sur le PDGFR. Cette étude évaluera le bénéfice du pazopanib, un inhibiteur multikinase dans le DFSP avancé. Administration de pazopanib per os 800mg/ qd pendant 6 mois jusqu'à réponse stable selon le critère principal, et pendant une durée d'étude n'excédant pas un an. En cas de progression évaluée selon le critère principal après une période de traitement supérieure à un mois, ou en l'absence de réponse à 3 mois, le patient sera retiré de l'étude, afin d'obtenir une thérapeutique alternative. Ces patients seront considérés comme des échecs pour l'analyse. Après une période de traitement de 6 mois et l'obtention d'une réponse stable, la décision de poursuivre le traitement sera basée sur l'opérabilité des patients.

Administration de pazopanib per os 800mg/ qd pendant 6 mois jusqu'à réponse stable selon le critère principal, avec 3 examens mensuels successifs, et pendant une période d'étude n'excédant pas 18 mois. En cas de progression évaluée selon le critère principal après une période de traitement supérieur à un mois, ou en l'absence de réponse à 3 mois, le patient sera retiré de l'étude, afin de bénéficier d'une thérapeutique alternative. Ces patients seront considérés comme des échecs pour l'analyse. Après une période de traitement de 6 mois et l'obtention d'une réponse stable, la décision de poursuivre le traitement sera basée sur l'opérabilité des patients. Analyse statistique : L'essai a été planifié en utilisant une conception en une étape (Fleming TR. Et al) L'analyse du critère d'évaluation principal reposera sur un test binomial unilatéral comparant le taux de réponse observé au taux de réponse attendu sous l'hypothèse nulle . Le taux d'erreur de type I est fixé à 0,025. Pour le critère d'évaluation principal, une estimation ponctuelle et un intervalle de confiance bilatéral à 90 % seront présentés, ce qui sera cohérent avec le test unilatéral au niveau de 0,025. Pour les paramètres secondaires, des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance à 95 % seront présentés. Nous avons l'intention d'estimer la probabilité de réduction de la taille de la tumeur d'au moins 30 %. La taille de l'échantillon a été calculée par la méthode FLEMMING : Ho sera défini par un RR ≤20% (diminution de la taille de la tumeur d'au moins 30%) , H1 , taux de réponse, 26 patients doivent être inclus afin de démontrer une efficacité telle que définie par un RR≥50 %, avec une puissance de 90 % et alpha 2,5 % d'un côté.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

23

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Paris, France, 75010
        • Hôpital Saint-Louis - Service de Dermatologie (Pole POPS)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

20 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • DFSP primitif non résécable, localement avancé (chirurgie potentiellement mutilante), ou en rechute ou transformé.
  • Confirmation histologique de la tumeur de Darier-FERRAND (les types transformés seront acceptés sous réserve d'un caryotype préalable confirmant la translocation (17,22)
  • Age > ou égal à 20 ans
  • Consentement éclairé signé
  • Contraception appropriée
  • Pas de maladie tumorale évolutive sauf carcinome basocellulaire
  • Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

Critère d'exclusion:

  • Refus du patient de participer
  • Âge < 20 ans
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Autre tumeur évolutive sauf carcinome basocellulaire
  • Anomalies hématologiques :Hémoglobine < 9g/dl, PNN <
  • 1500/mm3, Plaquettes <100000/mm3
  • AST et ALT > 2N
  • Bilirubine > 1.5N
  • Créatinine > 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine < 30 ml/mn
  • Protéinurie >1g/24h
  • Albumine sérique < 2,5 g/dL
  • Hépatite B, C et/ou VIH Infection connue
  • Traitement interférant avec le pazopanib
  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant le début du traitement, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
  • Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : Syndrome de malabsorption Maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale ou résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude. Ulcère peptique actif Maladie inflammatoire de l'intestin maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite ou autre affection gastro-intestinale augmentant le risque de perforation. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude · Présence d'une infection active ou non contrôlée.
  • Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
  • Antécédents d'une ou de plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : pontage aortocoronarien/périphérique, angioplastie cardiaque ou stenting. Infarctus du myocarde. Angine de poitrine grave/instable. Maladie vasculaire périphérique symptomatique Embolie pulmonaire, événement thromboembolique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association
  • Maladie cardiovasculaire avec NYHA > II
  • Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥90 mmHg.
  • Suite à des anomalies à l'ECG : onde Q, ischémie, QTc > 450 msec, bloc auriculo-ventriculaire 2 ou 3, fibrillation auriculaire
  • Traitement thérapeutique anticoagulant.
  • Traitement quotidien chronique par de l'aspirine (≥ 100 mg/jour) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire. Le traitement par dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel et/ou cilostazol n'est pas non plus autorisé. Traitement concomitant avec un agent expérimental ou participation à un autre essai clinique.
  • Réaction connue d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés au pazopanib.
  • Pris à l'ordre traitement anti cancéreux concomitants dans les 4 semaines précédant l'inclusion
  • Radiothérapie sur la blessure dans les 3 mois précédant l'inclusion

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1 :Pazopanib
Pazopanib 800mg/j
Médicament: Pazopanib
Administration de pazopanib per os 800mg/ qd pendant 6 mois jusqu'à réponse stable selon le critère principal, avec 3 examens mensuels successifs, et pendant une période d'étude n'excédant pas 18 mois.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Diminution d'au moins 30 % du plus grand diamètre mesuré cliniquement à 6 mois précédée d'une réponse clinique
Délai: à 3 mois
à 3 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Délai
Pour la mesure du volume tumoral : Mesure de la réponse radiologique (scanner MDCT " MULTIBARETTE ") selon les critères RECIST et OMS (WHO)
Délai: à 3 mois
à 3 mois
Pour la mesure du volume tumoral : Mesure du volume de la tumeur (scanner MDCT " MULTIBARETTE ") dans chaque centre
Délai: à 3 mois
à 3 mois
Pour la mesure du volume tumoral : Recherche de la translocation COL1A1-PDGFB par FISH (paraffine) et caryotype sur tissu frais (centralisation au laboratoire F PEDEUTOUR, Nice)
Délai: à 3 mois
à 3 mois
Facteurs pronostiques de la réponse tumorale : mesure semi-quantitative de l'apoptose sur pièce opératoire et de la sénescence
Délai: à l'inclusion, M1, M3 et M6
à l'inclusion, M1, M3 et M6
Expression de la forme phosphorylée des récepteurs du PDGFB et du VEGF et de la MAPK.
Délai: à l'inclusion, M1, M3 et M6
à l'inclusion, M1, M3 et M6
Facteurs pronostiques de la réponse tumorale : Sécurité clinique et biologique Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE)
Délai: à chaque visite sauf M0
à chaque visite sauf M0
Facteurs pronostiques de la réponse tumorale :Evaluation de la qualité de vie, EORTC QLQ-C30
Délai: M0, M3, M6, M9, M12, M15 et M18
M0, M3, M6, M9, M12, M15 et M18

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Collaborateurs

GlaxoSmithKline

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Celeste LEBBE, MD-PhD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

1 avril 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 janvier 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 janvier 2010

Première publication (Estimation)

1 février 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

1 juillet 2016

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 juin 2016

Dernière vérification

1 juin 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P090402
  • 2009-014096-46 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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