Sujets infectés de manière chronique par le VHC de génotypes 2 et 3 n'ayant jamais reçu de traitement : partie A : innocuité et efficacité de l'INX-08189 avec Peg IFN Alfa-2a et ribavirine. Partie B : INX-08189 dans le traitement sans interféron avec Daclatasvir et/ou Ribavirine

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Critère d'intégration:

Amendement 4 : Génotype 1, 10 sujets au site 401.

• Hommes et femmes, âgés de 18 à 65 ans inclus avec un indice de masse corporelle (IMC) d'au moins 18 kg/m2 mais n'excédant pas 36 kg/m2
• Diagnostiqué avec le VHC chronique au moins 6 mois avant la visite 1 avec documentation médicale (par exemple, résultat PCR antérieur, biopsie hépatique antérieure, génotypage antérieur, etc.), avec une charge virale VHC positive d'au moins 50 000 UI/mL à la visite 1 ( dépistage) tel que mesuré par PCR quantitative
• Infection chronique par le VHC de génotype 2 ou 3 (selon la méthodologie de réaction en chaîne par polymérase [PCR])
• Naïfs de traitement contre le VHC où « naïfs de traitement » sont définis comme l'absence de traitement antérieur par l'IFN alfa 2a ou 2b, l'IFN alfa-2a pégylé, la ribavirine ou tout médicament antiviral à action directe contre le VHC
• Biopsie hépatique compatible avec une infection chronique par le VHC mais avec une classification de non-cirrhotique (et sans classification de « transition vers la cirrhose ou la cirrhose borderline ») telle que jugée par un pathologiste (définie comme Knodell ≤ 3, Metavir ≤ 2, Ishak ≤ 4, ou Batts & Ludwig ≤ 2) au cours des deux dernières années et avant la visite 2 (la biopsie peut être effectuée après la visite 1 et avant la visite 2, pendant la période de dépistage)
• Dépistage négatif des drogues dans l'urine pour les drogues d'abus et la méthadone (via la bandelette réactive fournie par le laboratoire central sur le site) lors du dépistage (visite 1) (remarque : les sujets ayant une ordonnance valide pour une drogue pouvant faire l'objet d'abus inscrits au jugement de l'investigateur)
• Les femmes auront un test de grossesse sérique bêta négatif à la gonadotrophine chorionique humaine (βHCG) lors du dépistage et un test de grossesse sur bandelette urinaire négatif le jour de l'étude 0 (visite 2)
• Accord des sujets féminins en âge de procréer et des sujets masculins (qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement) pour pratiquer une méthode de contraception acceptable, qui comprend au moins une barrière pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement. La stérilisation chirurgicale du partenaire féminin ou masculin doit avoir eu lieu au moins 6 mois avant la première dose et les femmes doivent être ménopausées depuis 2 ans pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer. Les méthodes contraceptives acceptables incluent l'une des suivantes : Contraceptifs hormonaux oraux et implantables par la partenaire féminine pendant au moins 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude avec utilisation supplémentaire d'une méthode de barrière, DIU en place pendant au moins 6 mois avant la première dose avec utilisation supplémentaire de la méthode de barrière. Les méthodes de barrière acceptables comprennent soit le diaphragme avec spermicide, soit le préservatif avec spermicide. (Remarque: l'abstinence n'est pas une méthode de contraception acceptable, les sujets qui indiquent une inactivité sexuelle doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable en cas d'activité sexuelle)
• Volonté et capable d'effectuer toutes les visites et procédures d'étude, et capable de communiquer efficacement avec l'investigateur et les autres membres du personnel du centre de test
• Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et exécuté avant les évaluations de dépistage du protocole

Critère d'exclusion:

• Signes ou symptômes d'une maladie hépatique décompensée tels que saignement variqueux, ascite, encéphalopathie hépatique, ictère actif défini par une bilirubine indirecte > 2, des valeurs de laboratoire d'alanine transaminase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) ≥ 10 fois la limite supérieure de la normale, ou autre preuve de maladie hépatique décompensée ou de carcinome hépatocellulaire
• Maladie hépatique chronique autre que le VHC non limitée au virus de l'hépatite B (VHB) [test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs)], hémochromatose, hépatite auto-immune, maladie hépatique alcoolique ou stéatose hépatique non alcoolique
• Antécédents de transplantation hépatique
• Co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) [test positif pour les Ac anti-VIH] ou utilisation de didanosine
• Antécédents de crise cardiaque, d'ischémie cardiaque, de maladie cardiaque, d'anomalies cardiaques cliniquement symptomatiques ou de caillots sanguins, basés sur les antécédents médicaux ou apparents à l'examen physique
• Intervalle QTcF à la Visite 1 supérieur ou égal à 450 ms par la correction de Fridericia, ou un antécédent personnel ou familial de Torsades de Pointe
• Antécédents ou présence de sarcoïdose ou de pancréatite
• Antécédents ou présence d'une altération sévère de la fonction pulmonaire, y compris une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère (> stade GOLD III) et un asthme modéré à sévère
• Diabète sucré non contrôlé, mis en évidence par un taux d'HbA1C ≥ 8,5 % lors du dépistage (visite 1)
• Utilisation des médicaments suivants simultanément ou dans les 30 jours précédant le dépistage (visite 1) associés à l'allongement de l'intervalle QT : macrolides, agents antiarythmiques, azoles, fluoroquinolones et antidépresseurs tricycliques (les médicaments spécifiquement exclus seront répertoriés dans la section 6.8 du protocole)
• Utilisation d'agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (y compris l'azathioprine, les corticostéroïdes et les agents immunosuppresseurs) ou présence d'une maladie auto-immune à médiation immunologique (autre que l'asthme) ou antécédents de greffe d'organe solide ou de moelle osseuse (remarque : stéroïdes inhalés pour l'asthme léger/modéré et stéroïde topique pour les affections cutanées mineures autorisées et période de sevrage pour l'utilisation de corticostéroïdes par voie orale (PO)/intramusculaire (IM)/intraveineuse (IV) est de 8 semaines ; périodes de sevrage pour les autres immunosuppresseurs déterminées par le moniteur médical)
• Utilisation d'inhibiteurs puissants de la protéase inhibiteurs du CYP3A4 (en particulier l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le saquinavir et le ritonavir), d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (en particulier la clarithromycine, l'itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, la télithromycine) ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 (en particulier la rifampicine, l'éfavirenz, l'étravirine, Phénobarbital, Phénytoïne et Carbamazépine)
• Nombre absolu de neutrophiles < 1 800 cellules/mm3, ou nombre de plaquettes < 130 000 cellules/mm3, ou hémoglobine < 12 g/dl pour les femmes et < 13 g/dl pour les hommes, ou antécédents d'anémie, d'anémie falciforme ou de thalassémie ; (Remarque : si la valeur de référence se situe dans les 5 % de la valeur de qualification minimale, un nouveau test est autorisé dans le but de se qualifier pour l'étude)
• Antécédents ou présence d'une fonction thyroïdienne anormale qui n'est pas suffisamment contrôlée [définie comme des taux de thyréostimuline (TSH) inférieurs à 0,8 x la limite inférieure de la normale (LLN) ou supérieurs à 1,2 x la limite supérieure de la normale (LSN)]
• Clairance de la créatinine < 50 ml/minute, concentration de créatinine sérique ≥ 1,5 fois la LSN ou albumine ≤ 3 g/dl
• Présence ou antécédents de trouble bipolaire, de schizophrénie, de psychose ou de trouble psychiatrique instable, ou d'hospitalisation pour trouble psychiatrique ou de tentative de suicide. (Remarque : les sujets souffrant de troubles psychiatriques doivent être traités de manière adéquate et recevoir des doses stables de médicaments appropriés pendant au moins 3 mois avant la visite 1. Les antécédents d'idées suicidaires au cours des 3 mois précédents sont exclus)
• Toute tumeur maligne au cours des 5 dernières années autre que le carcinome cervical in situ traité ou le carcinome basocellulaire traité avec un risque de récidive inférieur à 20 % dans les 2 ans
• Abus d'alcool selon l'évaluation de l'investigateur au cours des 2 dernières années ou un mode de consommation d'alcool qui interférera avec la conduite de l'étude
• Toxicomanie selon l'évaluation de l'investigateur au cours des six derniers mois
• Grossesse, lactation en cours chez les sujets féminins ou les sujets masculins avec des partenaires enceintes ou des femmes ayant l'intention de devenir enceintes
• Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant la visite 1
• Participation à un autre essai clinique d'un médicament ou d'un dispositif expérimental dans les 6 mois précédant la visite 1, sauf si cette participation antérieure impliquait une exposition uniquement à un placebo par une documentation claire et disponible
• Don de sang ou de plasma dans les 30 jours précédant la visite 1 (à l'exclusion des évaluations de laboratoire de routine)