Soggetti naive al trattamento con infezione cronica da HCV genotipo 2 e 3: Parte A: sicurezza ed efficacia di INX-08189 con Peg IFN Alfa-2a e ribavirina. Parte B: INX-08189 nel trattamento senza interferone con daclatasvir e/o ribavirina

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Criterio di inclusione:

Emendamento 4: Genotipo 1, 10 soggetti nel sito 401.

• Maschi e femmine, dai 18 ai 65 anni compresi con un indice di massa corporea (BMI) di almeno 18 kg/m2 ma non superiore a 36 kg/m2
• Diagnosi di HCV cronico almeno 6 mesi prima della Visita 1 con documentazione medica (ad es. precedente risultato PCR, precedente biopsia epatica, precedente genotipizzazione, ecc.), con una carica virale HCV positiva di almeno 50.000 UI/mL alla Visita 1 ( screening) come misurato mediante PCR quantitativa
• Infezione cronica da HCV di genotipo 2 o 3 (metodo della reazione a catena della polimerasi [PCR])
• Naïve al trattamento per l'HCV dove "naïve al trattamento" è definito come nessun precedente trattamento con IFN alfa 2a o 2b, IFN alfa-2a pegilato, ribavirina o altri farmaci antivirali ad azione diretta per l'HCV
• Biopsia epatica coerente con infezione cronica da HCV ma con una classificazione di non cirrotico (e senza classificazione di 'transizione a cirrosi o cirrosi borderline') come giudicato da un patologo (definito come Knodell ≤ 3, Metavir ≤ 2, Ishak ≤ 4, o Batts & Ludwig ≤ 2) negli ultimi due anni e prima della Visita 2 (la biopsia può essere eseguita dopo la Visita 1 e prima della Visita 2, entro il periodo di screening)
• Screening tossicologico delle urine negativo per droghe d'abuso e metadone (tramite dipstick fornito dal laboratorio centrale presso il sito) allo screening (Visita 1) (nota: i soggetti con una prescrizione valida per un farmaco di cui si può abusare [ad es. benzodiazepine, oppiacei] possono essere iscritto a giudizio del ricercatore)
• Le femmine avranno un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta sierica (βHCG) allo screening e un test di gravidanza con dipstick urinario negativo il giorno dello studio 0 (visita 2)
• Accordo da parte di entrambi i soggetti di sesso femminile in età fertile e soggetti di sesso maschile (che non sono stati sterilizzati chirurgicamente) a praticare un metodo di controllo delle nascite accettabile, che includa almeno una barriera durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. La sterilizzazione chirurgica della donna o del partner maschile deve essere avvenuta almeno 6 mesi prima della prima dose e le donne devono essere in post-menopausa da 2 anni per essere considerate potenzialmente non fertili. I metodi contraccettivi accettabili includono uno dei seguenti: contraccettivi ormonali orali e impiantabili da parte della partner femminile per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio con uso aggiuntivo di un metodo di barriera, IUD in atto per almeno 6 mesi prima della prima dose con uso aggiuntivo del metodo di barriera. I metodi di barriera accettabili includono il diaframma con spermicida e il preservativo con spermicida. (Nota: l'astinenza non è un metodo accettabile di controllo delle nascite, i soggetti che indicano inattività sessuale devono accettare di utilizzare un metodo accettabile di controllo delle nascite in caso di attività sessuale)
• Disponibile e in grado di completare tutte le visite e le procedure di studio e in grado di comunicare efficacemente con lo sperimentatore e altro personale del centro di test
• Modulo di consenso informato firmato (ICF) eseguito prima delle valutazioni di screening del protocollo

Criteri di esclusione:

• Segni o sintomi di malattia epatica scompensata come sanguinamento da varici, ascite, encefalopatia epatica, ittero attivo definito da una bilirubina indiretta > 2, valori di laboratorio di alanina transaminasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 10 volte il limite superiore della norma, o altre prove di malattia epatica scompensata o carcinoma epatocellulare
• Malattia epatica cronica diversa da HCV non limitata al virus dell'epatite B (HBV) [test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)], emocromatosi, epatite autoimmune, malattia epatica alcolica o steatosi epatica non alcolica
• Storia del trapianto di fegato
• Co-infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) [test positivo per Ab anti-HIV] o uso di didanosina
• Anamnesi di infarto, ischemia cardiaca, malattie cardiache, anomalie cardiache clinicamente sintomatiche o coaguli di sangue, sulla base dell'anamnesi o evidenti all'esame obiettivo
• Intervallo QTcF alla visita 1 maggiore o uguale a 450 ms dalla correzione di Fridericia, o una storia personale o familiare di Torsades de Pointe
• Storia o presenza di sarcoidosi o pancreatite
• Anamnesi o presenza di grave compromissione della funzione polmonare, inclusa malattia polmonare ostruttiva cronica grave (> stadio GOLD III) e asma da moderato a grave
• Diabete mellito non controllato come evidenziato da HbA1C ≥ 8,5% allo screening (Visita 1)
• Uso dei seguenti farmaci in concomitanza o nei 30 giorni precedenti lo Screening (Visita 1) associati al prolungamento dell'intervallo QT: macrolidi, agenti antiaritmici, azoli, fluorochinoloni e antidepressivi triciclici (i farmaci specificatamente esclusi saranno elencati nella Sezione 6.8 del protocollo)
• Uso di agenti immunosoppressori o immunomodulatori (inclusi azatioprina, corticosteroidi e agenti immunosoppressori) o presenza di una malattia autoimmune immunologicamente mediata (diversa dall'asma) o anamnesi di trapianto di organi solidi o di midollo osseo (nota: steroidi inalatori per asma lieve/moderato e steroidi topici per condizioni cutanee minori consentiti e il periodo di sospensione per l'uso di corticosteroidi per via orale (PO)/intramuscolare (IM)/endovenoso (IV) è di 8 settimane; i periodi di sospensione per altri immunosoppressori determinati da Medical Monitor)
• Uso di forti inibitori della proteasi che inibiscono il CYP3A4 (in particolare Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir e Ritonavir), forti inibitori del CYP3A4 (in particolare Claritromicina, Itraconazolo, Ketoconazolo, Nefazodone, Telitromicina) o forti induttori del CYP3A4 (in particolare Rifampicina, Efavirenz, Etravirina, fenobarbitale, fenitoina e carbamazepina)
• Conta assoluta dei neutrofili < 1800 cellule/mm3, o conta piastrinica < 130.000 cellule/mm3, o emoglobina < 12 g/dl per le donne e < 13 g/dl per gli uomini, o una storia di anemia, anemia falciforme o talassemia; (nota: se il valore di base è entro il 5% del valore minimo di qualificazione, è consentito un nuovo test ai fini dell'idoneità allo studio)
• Anamnesi o presenza di funzionalità tiroidea anomala non adeguatamente controllata [definita come livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) inferiori a 0,8 volte il limite inferiore della norma (LLN) o superiori a 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN)]
• Clearance della creatinina < 50 ml/minuto, concentrazione di creatinina sierica ≥ 1,5 volte l'ULN o albumina ≤ 3 g/dl
• Presenza o storia di disturbo bipolare, schizofrenia, psicosi o condizione psichiatrica instabile, o ricovero per condizione psichiatrica o tentativo di suicidio. (Nota: i soggetti con condizioni psichiatriche devono essere adeguatamente trattati e assumere dosi stabili di farmaci appropriati per almeno 3 mesi prima della Visita 1. La storia di ideazione suicidaria nei 3 mesi precedenti è esclusa)
• Qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni diverso dal carcinoma cervicale trattato in situ o dal carcinoma basocellulare trattato con non più del 20% di rischio di recidiva entro 2 anni
• Abuso di alcol secondo la valutazione dello sperimentatore negli ultimi 2 anni o un modello di consumo di alcol che interferirà con la condotta dello studio
• Abuso di droghe secondo la valutazione dell'investigatore negli ultimi sei mesi
• Gravidanza, allattamento in corso in soggetti di sesso femminile o soggetti di sesso maschile con partner in gravidanza o donne che intendono iniziare una gravidanza
• Chirurgia maggiore entro 30 giorni prima della Visita 1
• Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica di un farmaco o dispositivo sperimentale nei 6 mesi precedenti la Visita 1, a meno che tale partecipazione precedente non abbia comportato l'esposizione solo al placebo mediante documentazione chiara e disponibile
• Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della Visita 1 (escluse le valutazioni di laboratorio di routine)