Chronisch infizierte HCV-Genotypen 2 und 3 behandlungsnaive Probanden: Teil A: Sicherheit und Wirksamkeit von INX-08189 mit Peg IFN Alfa-2a und Ribavirin. Teil B: INX-08189 in der interferonfreien Behandlung mit Daclatasvir und/oder Ribavirin

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Einschlusskriterien:

Änderung 4: Genotyp 1, 10 Probanden am Standort 401.

• Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) von mindestens 18 kg/m2, jedoch nicht mehr als 36 kg/m2
• Diagnose einer chronischen HCV-Infektion mindestens 6 Monate vor Besuch 1 mit medizinischer Dokumentation (z. B. vorheriges PCR-Ergebnis, vorherige Leberbiopsie, vorherige Genotypisierung usw.), mit einer positiven HCV-Viruslast von mindestens 50.000 IE/ml bei Besuch 1 ( Screening), gemessen durch quantitative PCR
• Chronische HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 (per Polymerase-Kettenreaktion [PCR]-Methode)
• HCV-behandlungsnaiv, wobei „behandlungsnaiv“ als keine vorherige Behandlung mit IFN alfa 2a oder 2b, pegyliertem IFN alfa-2a, Ribavirin oder anderen direkt gegen HCV wirkenden antiviralen Arzneimitteln definiert ist
• Leberbiopsie im Einklang mit einer chronischen HCV-Infektion, jedoch mit der Klassifizierung „nicht zirrhotisch“ (und ohne Klassifizierung „Übergang zu Zirrhose oder Borderline-Zirrhose“) nach Beurteilung durch einen Pathologen (definiert als Knodell ≤ 3, Metavir ≤ 2, Ishak ≤ 4 oder). Batts &Ludwig ≤ 2) innerhalb der letzten zwei Jahre und vor Besuch 2 (Biopsie kann nach Besuch 1 und vor Besuch 2 innerhalb des Screening-Zeitraums durchgeführt werden)
• Negatives Urin-Drogenscreening auf Drogen und Methadon (über einen vom Zentrallabor bereitgestellten Messstab vor Ort) beim Screening (Besuch 1) (Hinweis: Personen mit einem gültigen Rezept für ein Medikament, das missbraucht werden kann [z. B. Benzodiazepine, Opiate] können sein nach dem Urteil des Ermittlers eingeschrieben)
• Bei Frauen wird beim Screening ein negativer Serum-Beta-Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin (βHCG) und am Studientag 0 (Besuch 2) ein negativer Schwangerschaftstest mit einem Urinmessstab vorliegen.
• Zustimmung sowohl weiblicher Probanden im gebärfähigen Alter als auch männlicher Probanden (die nicht chirurgisch sterilisiert wurden), eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, die mindestens eine Barriere während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Behandlung umfasst. Die chirurgische Sterilisation des weiblichen oder männlichen Partners muss mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis erfolgt sein und Frauen müssen sich seit 2 Jahren in der Postmenopause befinden, um als nicht gebärfähig zu gelten. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehört eine der folgenden Methoden: Orale und implantierbare hormonelle Verhütungsmittel durch die Partnerin für mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit zusätzlicher Anwendung einer Barrieremethode, IUP mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis unter zusätzlicher Anwendung der Barrieremethode. Zu den akzeptablen Barrieremethoden gehören entweder ein Diaphragma mit Spermizid oder ein Kondom mit Spermizid. (Hinweis: Abstinenz ist keine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung. Personen, die sexuelle Inaktivität angeben, müssen zustimmen, im Falle sexueller Aktivität eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.)
• Bereit und in der Lage, alle Studienbesuche und -verfahren abzuschließen und effektiv mit dem Prüfer und anderem Personal des Testzentrums zu kommunizieren
• Unterzeichnetes Einverständnisformular (ICF), das vor den Protokoll-Screening-Bewertungen erstellt wird

Ausschlusskriterien:

• Anzeichen oder Symptome einer dekompensierten Lebererkrankung wie Varizenblutung, Aszites, hepatische Enzephalopathie, aktiver Ikterus, definiert durch einen indirekten Bilirubinwert > 2, Alanintransaminase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) Laborwerte ≥ dem 10-fachen der Obergrenze des Normalwerts, oder andere Hinweise auf eine dekompensierte Lebererkrankung oder ein hepatozelluläres Karzinom
• Andere chronische Lebererkrankungen als HCV, die nicht auf das Hepatitis-B-Virus (HBV) [positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)], Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, alkoholische Lebererkrankung oder nichtalkoholische Fettlebererkrankung beschränkt sind
• Geschichte der Lebertransplantation
• Koinfektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) [positiver Test auf Anti-HIV-Ak] oder Verwendung von Didanosin
• Vorgeschichte eines Herzinfarkts, einer Herzischämie, einer Herzerkrankung, klinisch symptomatischer Herzanomalien oder Blutgerinnsel, basierend auf der Krankengeschichte oder offensichtlich bei einer körperlichen Untersuchung
• QTcF-Intervall bei Besuch 1 größer oder gleich 450 ms nach Fridericia-Korrektur oder eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Torsades de Pointe
• Vorgeschichte oder Vorliegen einer Sarkoidose oder Pankreatitis
• Anamnese oder Vorliegen einer schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion, einschließlich schwerer (> GOLD-Stadium III) chronisch obstruktiver Lungenobstruktion und mittelschwerem bis schwerem Asthma
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, nachgewiesen durch HbA1C ≥ 8,5 % beim Screening (Besuch 1)
• Einnahme der folgenden Medikamente gleichzeitig oder innerhalb der 30 Tage vor dem Screening (Besuch 1) im Zusammenhang mit einer QT-Verlängerung: Makrolide, Antiarrhythmika, Azole, Fluorchinolone und trizyklische Antidepressiva (speziell ausgeschlossene Medikamente werden im Protokollabschnitt 6.8 aufgeführt)
• Verwendung von immunsuppressiven oder immunmodulierenden Mitteln (einschließlich Azathioprin, Kortikosteroiden und Immunsuppressiva) oder Vorliegen einer immunologisch vermittelten Autoimmunerkrankung (außer Asthma) oder Vorgeschichte einer Organ- oder Knochenmarktransplantation (Hinweis: inhalative Steroide bei leichtem/mittelschwerem Asthma). und topische Steroide bei geringfügigen Hauterkrankungen zulässig und die Auswaschzeit für die orale (PO)/intramuskuläre (IM)/intravenöse (IV) Anwendung von Kortikosteroiden beträgt 8 Wochen; Auswaschzeiten für andere Immunsuppressiva werden von Medical Monitor festgelegt.
• Verwendung starker CYP3A4-hemmender Proteaseinhibitoren (insbesondere Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir und Ritonavir), starker CYP3A4-Inhibitoren (insbesondere Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Telithromycin) oder starker CYP3A4-Induktoren (insbesondere Rifampin, Efavirenz, Etravirin, Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin)
• Absolute Neutrophilenzahl von < 1800 Zellen/mm3 oder Thrombozytenzahl < 130.000 Zellen/mm3 oder Hämoglobin < 12 g/dl bei Frauen und < 13 g/dl bei Männern oder eine Vorgeschichte von Anämie, Sichelzellenanämie oder Thalassämie; (Hinweis: Wenn der Ausgangswert innerhalb von 5 % des Mindestqualifikationswerts liegt, ist eine erneute Prüfung zum Zwecke der Zulassung zum Studium zulässig.)
• Eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer abnormalen Schilddrüsenfunktion, die nicht ausreichend kontrolliert wird [definiert als Spiegel des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) unter 0,8 x der unteren Normgrenze (LLN) oder mehr als 1,2 x der oberen Normgrenze (ULN)]
• Kreatinin-Clearance < 50 ml/Minute, Serumkreatininkonzentration ≥ 1,5-fach der ULN oder Albumin ≤ 3 g/dl
• Vorliegen oder Vorgeschichte einer bipolaren Störung, Schizophrenie, Psychose oder einer instabilen psychiatrischen Erkrankung oder Krankenhausaufenthalt wegen einer psychiatrischen Erkrankung oder eines Selbstmordversuchs. (Hinweis: Personen mit psychiatrischen Erkrankungen müssen angemessen behandelt werden und mindestens 3 Monate lang vor dem ersten Besuch eine stabile Dosis geeigneter Medikamente erhalten. Die Vorgeschichte von Suizidgedanken innerhalb der letzten 3 Monate ist ausgeschlossen.)
• Jede bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre außer behandeltem Zervixkarzinom in situ oder behandeltem Basalzellkarzinom mit einem Risiko eines erneuten Auftretens innerhalb von 2 Jahren von nicht mehr als 20 %
• Alkoholmissbrauch nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb der letzten 2 Jahre oder ein Alkoholkonsummuster, das die Studiendurchführung beeinträchtigt
• Drogenmissbrauch nach Einschätzung des Prüfarztes innerhalb der letzten sechs Monate
• Schwangerschaft, aktuelle Laktation bei weiblichen Probanden oder männlichen Probanden mit schwangeren Partnern oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor Besuch 1
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 6 Monaten vor Besuch 1, es sei denn, diese vorherige Teilnahme beinhaltete laut klarer und verfügbarer Dokumentation nur die Exposition gegenüber Placebo
• Blut- oder Plasmaspende innerhalb von 30 Tagen vor Besuch 1 (ohne routinemäßige Laboruntersuchungen)