Simtuzumab (GS-6624) dans la prévention de la progression de la fibrose hépatique chez les adultes atteints de cholangite sclérosante primitive (CSP)
3 octobre 2019 mis à jour par: Gilead Sciences
Un essai de phase 2b, à dose variable, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo évaluant l'innocuité et l'efficacité du GS-6624, un anticorps monoclonal dirigé contre la lysyl oxydase like 2 (LOXL2) chez des sujets atteints de cholangite sclérosante primitive (CSP)
Le but de cette étude est d'évaluer si le simtuzumab (GS-6624) est efficace pour prévenir la progression de la fibrose hépatique chez les adultes atteints de cholangite sclérosante primitive (CSP).
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
235
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Frankfurt, Allemagne, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universitat
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Hannover, Allemagne, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel, Allemagne, 24146
- Gastroenterologisch Hepatologisches Zentrum Kiel
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Leipzig, Allemagne, 4103
- EUGASTRO GmbH
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Brussels, Belgique, 1070
- Hôpital Erasme
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Bruxelles, Belgique, 1200
- Université Catholique de Louvain
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Edegem, Belgique, 2650
- UZ Antwerpen
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Gent, Belgique, B-9000
- UZ Gent
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Leuven, Belgique, 3000
- UZ Leuven
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T2N 4Z6
- University of Calgary
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Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2X8
- University of Alberta
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Manitoba
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Winnepeg, Manitoba, Canada, R3E 3P4
- University of Manitoba
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Nova Scotia
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Halifax, Nova Scotia, Canada, B3H 2Y9
- Dalhousie University
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Ontario
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London, Ontario, Canada, N6C 5A5
- London Health Science Center
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Toronto, Ontario, Canada, M6H 3M1
- Toronto Liver Centre
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Hvidovre, Danemark, DK-2650
- Hvidovre Hospital
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Kobenhavn O, Danemark, DK-2100
- Rigshospitalet
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Århus C, Danemark, DK-8000
- Århus Universitetshospital, Århus Sygehus
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Majadahonda, Espagne, 28222
- Hospital Universitario Puerta de Hierro
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San Sebastian, Espagne, 20080
- Hospital Donostia
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Cataluna
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Barcelona, Cataluna, Espagne, 8035
- Hospital Universitario Vall d'Hebron
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Roma, Italie, 144
- Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
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Torino, Italie, 10126
- Azienda Ospedaliera Citta Della Salute E Della Scienza Di Torino
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Milano
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Rozzano, Milano, Italie, 20089
- Istituto Clinico Humanitas
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Rotterdam, Pays-Bas, 3015 CE
- Eramus MC
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Birmingham, Royaume-Uni, B15 2WB
- New Queen Elizabeth Hospital
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Headington, Royaume-Uni, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital
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London, Royaume-Uni, WC1E 6HX
- University College London
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London, Royaume-Uni, W2 1NY
- Imperial College Healthcare NHS Trust- St. Mary's Hospital
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Norwich, Royaume-Uni, NR4 7UY
- Norfolk and Norwich University Hospital
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Nottingham, Royaume-Uni, NG7 2UH
- University of Nottingham
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Goteborg, Suède, 413 45
- Avd för invärtesmedicin och klinisk nutrition
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Arizona
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Phoenix, Arizona, États-Unis, 85054
- Mayo Clinic Hospital
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Tucson, Arizona, États-Unis, 85724
- University of Arizona Health Sciences Center
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California
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Chula Vista, California, États-Unis, 91910
- Southern California Liver Center
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Coronado, California, États-Unis, 92118
- Southern California Liver Centers
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La Jolla, California, États-Unis, 92037
- Scripps Clinic
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Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Verterans Adminstration Hospital
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Sacramento, California, États-Unis, 95817
- UC Davis Medical Center
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San Diego, California, États-Unis, 92103
- University of San Diego Medical Center
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California San Francisco
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- University of Colorado Denver
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33136
- University of Miami Center for Liver Diseases
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
- Northwestern University
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46202
- Indiana University
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Indianapolis, Indiana, États-Unis, 46237
- Indianapolis Gastroenterology Research Foundation
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Iowa
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Clive, Iowa, États-Unis, 50325
- Iowa Digestive Disease Center
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, États-Unis, 40202
- University of Louisville
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Louisiana
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New Orleans, Louisiana, États-Unis, 70112
- Tulane University Health Sciences Center
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20889
- Walter Reed National Military Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 01125
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Minnesota
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Saint Paul, Minnesota, États-Unis, 55114
- Minnesota Gastroenterology, PA
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63104
- St. Louis University
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10029
- Mount Sinai Hospital
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New York, New York, États-Unis, 10021
- Weill Cornell Medical College
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke Clinical Research Institute
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44195
- Cleveland Clinic
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospitals Case Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- University of Pennsylvania
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, États-Unis, 02905
- University Gastroenterology
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37212
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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Fort Sam Houston, Texas, États-Unis, 78234
- Brooke Army Medical Center
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- St. Luke Episcopal Hospital
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San Antonio, Texas, États-Unis, 78215
- Alamo Medical Research
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Utah
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Murray, Utah, États-Unis, 84107
- Intermountain Medical Center
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Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84132
- University of Utah
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
- University of Virginia Health Center
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Newport News, Virginia, États-Unis, 23603
- Liver Institute of Virginia
-
Norfolk, Virginia, États-Unis, 23502
- Digestive and Liver Disease Specialists
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23298
- Virginia Commonwealth University Health System
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23226
- Bon Secours Richmond Health System
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98101
- Virginia Mason Medical Center
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Seattle, Washington, États-Unis, 98103
- University of Washington
-
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critères d'inclusion clés :
- Personnes adultes (âgées de 18 à 70 ans) atteintes d'une maladie hépatique cholestatique chronique d'au moins 6 mois.
- Biopsie hépatique compatible avec la CSP : si une biopsie hépatique a été effectuée dans les 3 mois suivant la visite de dépistage, les tissus de cette biopsie peuvent être utilisés comme biopsie de dépistage. Les lames seraient recoupées à partir du bloc de tissu existant et soumises à l'évaluation du lecteur central. Certaines personnes atteintes de CSP peuvent avoir une biopsie hépatique normale, en cas de biopsie hépatique normale, l'individu doit avoir une cholangiopancréatographie par résonance magnétique (MRCP) anormale.
- MRCP compatible avec PSC : certaines personnes atteintes de PSC peuvent avoir un MRCP normal ; en cas de MRCP normal, l'individu doit subir une biopsie hépatique anormale.
- Exclusion d'autres causes de maladie hépatique, y compris l'hépatite virale, la maladie alcoolique du foie, la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante secondaire
- Doit avoir de l'aspartate aminotransférase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 10 x la limite supérieure de la normale du laboratoire central (clULN)
- Doit avoir une créatinine sérique < 2,0 mg/dL
- Un test de grossesse sérique négatif est requis pour les femmes en âge de procréer
- Toutes les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception recommandée par le protocole pendant les rapports hétérosexuels tout au long de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les femelles allaitantes doivent accepter d'arrêter l'allaitement avant de commencer le traitement de l'étude
- Les hommes, s'ils ne sont pas vasectomisés, doivent utiliser une contraception barrière (préservatif plus spermicide) pendant les rapports sexuels depuis le dépistage jusqu'à la fin de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
Critères d'exclusion clés :
- Enceinte ou allaitante
- Présence d'une décompensation hépatique, y compris ascite, épisodes d'encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse ou allongement du temps de prothrombine/rapport international normalisé (PT/INR)
- Positif pour l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC)
- Positif pour HBsAg
- Positif pour l'anticorps anti-mitochondrial
- Consommation d'alcool supérieure à 21 oz/semaine pour les hommes ou 14 oz/semaine pour les femmes
- Colite ulcéreuse (CU) modérément active définie comme un score Mayo partiel > 4, un score de saignement > 1, ou l'utilisation actuelle d'une corticothérapie orale et/ou de tout inhibiteur du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) ou de l'intégrine α4β7 antagoniste
- Dépistage urinaire positif pour les amphétamines, la cocaïne ou les opiacés (c. héroïne, morphine) lors du dépistage. Les personnes sous traitement d'entretien stable à la méthadone ou à la buprénorphine pendant au moins 6 mois avant le dépistage peuvent être incluses dans l'étude. Les personnes dont le dépistage des drogues dans l'urine est positif en raison de médicaments à base d'opioïdes sur ordonnance sont éligibles si l'ordonnance et le diagnostic sont examinés et approuvés par l'investigateur
- Maladie cardiaque cliniquement significative
- Antécédents de cholangiocarcinome
- Antécédents d'autres cancers, autres que le cancer de la peau non mélanomateux, dans les 5 ans précédant le dépistage
- Cholangite ascendante dans les 60 jours suivant le dépistage
- Présence d'un drain percutané ou d'un stent des voies biliaires
- Hypersensibilité connue au produit de recherche ou à l'un de ses excipients de formulation
- Antécédents de diathèse hémorragique dans les 6 mois suivant le dépistage
- Indisponible pour une évaluation de suivi ou préoccupation quant à la conformité de la personne aux procédures du protocole ;
- Participation à un essai expérimental d'un médicament ou d'un dispositif dans les 30 jours précédant le dépistage
- Intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant le dépistage ou la présence d'une plaie ouverte
Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Bras de traitement A
Simtuzumab 75 mg pendant 96 semaines
|
Injections sous-cutanées hebdomadaires pour un total de 96 injections
Autres noms:
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Expérimental: Bras de traitement B
Simtuzumab 125 mg pendant 96 semaines
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Injections sous-cutanées hebdomadaires pour un total de 96 injections
Autres noms:
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Comparateur placebo: Bras de traitement C
Placebo pendant 96 semaines
|
Injections sous-cutanées hebdomadaires pour un total de 96 injections
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
|
Changement par rapport à la ligne de base du MQC sur la biopsie hépatique à la semaine 96
Délai: Base de référence ; Semaine 96
|
Base de référence ; Semaine 96
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Pourcentage de participants qui ont arrêté définitivement tout médicament à l'étude en raison d'un événement indésirable
Délai: Date de la première dose jusqu'à la semaine 96
|
Date de la première dose jusqu'à la semaine 96
|
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|
Étudier l'exposition aux médicaments
Délai: Date de la première dose jusqu'à la semaine 96
|
L'exposition SIM moyenne a été résumée.
|
Date de la première dose jusqu'à la semaine 96
|
|
Pourcentage de participants présentant une anomalie de laboratoire liée au traitement
Délai: Date de la première dose jusqu'à la semaine 96 plus 30 jours
|
Une anomalie de laboratoire graduée apparue sous traitement a été définie comme une augmentation d'au moins 1 niveau d'anomalie par rapport à l'évaluation pré-dose et survenant après la visite pré-dose et au plus tard à la date d'administration du médicament à l'étude plus 30 jours.
L'anomalie graduée la plus grave de tous les tests a été comptée pour chaque participant [Grade 1 (léger) ; 2e année (modérée); Grade 3 (sévère); Grade 4 (mettant la vie en danger)].
|
Date de la première dose jusqu'à la semaine 96 plus 30 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Shea P, Hirschfield G, Shiffman M, McColgan B, Goodman Z, Myers, R, et al. Common variation near glial-derived neurotrophic factor is associated with progression of hepatic collagen content in a genome-wide association study of liver fibrosis phenotypes in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2017; 66 (1): S4-S5.
- Muir A, Goodman Z, Levy C, Janssen H, Montano-Loza A, Bowlus C, et al. Efficacy and safety of simtuzumab for the treatment of primary sclerosing cholangitis: results of a phase 2b, dose-ranging, randomized, placebo-controlled trial. J Hepatol 2017; 66 (1): S73.
- Bowlus CL, Patel K, Hirschfield G, Guha I, Chapman R, Chazouilleres O, et al. Prospective validation of the Enhanced Liver Fibrosis test for the prediction of disease progression in a randomized trial of patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2017; 66 (1): S359.
- Levy C, Eksteen B, Shiffman M, Janssen H, Montano-Loza A, Ding D, et al. Prospective validation of serum alkaline phosphatase for the prediction of disease progression in a randomized trial of patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2017; 66 (1): S360-S361.
- Levy C, Shiffman M, Caldwell S, Luketic V, Invernizzi P, Minuk G, et al. Serum fibroblast growth factor 19, 7α-Hydroxy-4-Cholesten-3-one, and bile acids and their associations with clinical characteristics in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2017; 66 (1): S361.
- French D, Huntzicker EG, Goodman ZD, Shea PR, Ding D, Aguilar Schall, RE, et al. Hepatic expression of lysyl oxidase-like-2 (LOXL2) in primary sclerosing cholangitis (PSC). Hepatol 2016; 64 (1): 194A.
- Bowlus CL, Montano-Loza AJ, Invernizzi P, Chazouilleres O, Hirschfield G, Metselaar HJ, et al. Liver stiffness measurement by transient elastography for the prediction of fibrosis in patients with primary sclerosing cholangitis in a randomized trial of simtuzumab. J Hepatol 2016; 64 (2): S434.
- Goodman Z, Patel K, Guha I, Hameed B, Kowdley K, Alaparthi L, et al. Correlations between hepatic morphometric collagen content, histologic fibrosis stage, and serum markers in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC). J Hepatol 2016; 64 (2): S652-S653.
- Muir AJ, Goodman Z, Bowlus CL, Caldwell S, Invernizzi P, Luketic V, et al. Serum lysyl oxidase-like-2 (SLOXL2) levels correlate with disease severity in patients with primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2016; 64 (2): S428.
- Shea PR, Eksteen B, Hirschfield GM, Shiffman ML, Janssen HLA, Montano-Loza AJ, et al. Genome-wide association study (GWAS) of liver fibrosis phenotypes in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC) reveals common genetic variation influencing serum levels of lysyl oxidase-like-2 (LOXL2). J Hepatol 2016; 64 (2): S180-S182.
- Manns MP, Eksteen B, Shiffman ML, Levy C, Kowdley KV, Montano-Loza AJ, et al. Association between elevated serum IgG4 (sIgG4) concentrations and the phenotype of patients with primary sclerosing cholangitis (PSC). Hepatol 2015; 62 (1): 515A.
- Bowlus CL, Patel K, Chuha IN, Chapman RW, Chazouilleres O, Chalasani NP, et al. Validation of serum fibrosis marker panels in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC) in a randomized trial of simtuzumab. Hepatol 2015; 62 (1): 519A.
- French D, Goodman ZD, Huntzicker EG, Newstrom D, Karnik S, Smith V, et al. Expression of matrix metalloproteinase 9 (MMP9) and the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) pathway activation marker, phospho-P38 (p-P38), in primary sclerosing cholangitis (PSC). Hepatol 2015; 62 (1): 523A-524A.
- Muir AJ, Levy C, Janssen HLA, Montano-Loza AJ, Shiffman ML, Caldwell S, Luketic V, Ding D, Jia C, McColgan BJ, McHutchison JG, Mani Subramanian G, Myers RP, Manns M, Chapman R, Afdhal NH, Goodman Z, Eksteen B, Bowlus CL; GS-US-321-0102 Investigators. Simtuzumab for Primary Sclerosing Cholangitis: Phase 2 Study Results With Insights on the Natural History of the Disease. Hepatology. 2019 Feb;69(2):684-698. doi: 10.1002/hep.30237. Epub 2019 Jan 11.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
4 mars 2013
Achèvement primaire (Réel)
8 août 2016
Achèvement de l'étude (Réel)
24 août 2016
Dates d'inscription aux études
Première soumission
22 août 2012
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
24 août 2012
Première publication (Estimation)
27 août 2012
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
22 octobre 2019
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
3 octobre 2019
Dernière vérification
1 octobre 2019
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GS-US-321-0102
- 2012-002473-61 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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