Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de deux schémas posologiques d'olokizumab (OKZ), par rapport à un placebo, chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) qui prennent du méthotrexate mais qui ont une maladie active (CREDO 1)

Critère d'intégration:

Les sujets ne peuvent être inscrits à l'étude que s'ils répondent à tous les critères suivants :

• Sujets désireux et capables de signer un consentement éclairé
• Les sujets doivent avoir un diagnostic de PR de l'adulte classé selon les critères de classification révisés de l'ACR/EULAR 2010 pour la PR pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.

• Réponse inadéquate au traitement par MTX pendant au moins 12 semaines avant le dépistage à une dose de 15 à 25 mg/semaine (ou ≥ 10 mg/semaine en cas d'intolérance à des doses plus élevées).

  • La dose et les moyens d'administration du MTX doivent avoir été stables pendant au moins 6 semaines avant le dépistage.
• Les sujets doivent être disposés à prendre de l'acide folique ou équivalent tout au long de l'étude

• Les sujets doivent avoir une PR active modérée à sévère telle que définie par l'ensemble des éléments suivants :

  • ≥ 6 articulations douloureuses (68 articulations) au moment du dépistage et au départ ; et
  • ≥ 6 articulations enflées (66 articulations) au moment du dépistage et au départ ; et
  • CRP au-dessus de la LSN lors du dépistage basé sur les résultats du laboratoire central.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic de toute autre arthrite inflammatoire ou maladie rhumatismale systémique (par exemple, la goutte, l'arthrite psoriasique ou réactive, la maladie de Crohn, la maladie de Lyme, l'arthrite juvénile idiopathique ou le lupus érythémateux disséminé). Cependant, les sujets peuvent avoir un syndrome de Sjögren secondaire ou une hypothyroïdie
• Sujets qui ont une capacité fonctionnelle de classe IV de Steinbrocker (incapables, en grande partie ou entièrement alités ou confinés à un fauteuil roulant, avec peu ou pas de soins personnels)
• Exposition antérieure à tout composé sous licence ou expérimental ciblant directement ou indirectement l'IL 6 ou l'IL 6R (y compris le tofacitinib ou d'autres Janus kinases et les inhibiteurs de la tyrosine kinase de la rate [SYK])
• Traitement antérieur avec des thérapies de déplétion cellulaire, y compris des agents anti-CD20 ou expérimentaux (par exemple, CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 et anti-CD19)

• Utilisation antérieure de bDMARD, à l'exception suivante :

  • Les sujets qui ont interrompu le traitement par TNFi pour une raison autre qu'un manque d'efficacité sont autorisés à participer à l'étude (le traitement par TNFi ne doit pas être interrompu pour faciliter la participation d'un sujet à l'étude, mais doit plutôt avoir été précédemment interrompu dans le cadre de l'examen médical d'un sujet). prise en charge de la PR). L'utilisation de la thérapie TNFi dans les fenêtres suivantes avant la ligne de base est exclusive : i. 4 semaines pour l'étanercept ii. 8 semaines pour l'infliximab iii. 10 semaines pour l'adalimumab, le certolizumab et le golimumab

• Utilisation de glucocorticoïdes parentéraux et/ou intra-articulaires dans les 4 semaines précédant l'inclusion
• Utilisation de glucocorticoïdes oraux supérieurs à 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ou modification de la posologie dans les 2 semaines précédant la consultation de référence
• Antécédents documentés d'absence de réponse à l'hydroxychloroquine et à la sulfasalazine

• Utilisation antérieure de cDMARD (autres que MTX) dans les fenêtres suivantes avant la ligne de base (les cDMARD ne doivent pas être interrompus pour faciliter la participation d'un sujet à l'étude, mais doivent plutôt avoir été précédemment interrompus dans le cadre de la prise en charge médicale de la PR par un sujet) :

  1. 4 semaines pour la sulfasalazine, l'azathioprine, la cyclosporine, l'hydroxychloroquine, la chloroquine, l'or, la pénicillamine, la minocycline ou la d oxycycline
  2. 12 semaines pour le léflunomide, à moins que le sujet n'ait terminé la procédure d'élimination suivante au moins 4 semaines avant la ligne de base : cholestyramine à une dose de 8 grammes 3 fois par jour pendant au moins 24 heures, ou charbon actif à une dose de 50 grammes 4 fois par jour pendant au moins 24 heures
  3. 24 semaines pour le cyclophosphamide
• Vaccination avec des vaccins vivants dans les 6 semaines précédant la vaccination de référence ou planifiée avec des vaccins vivants pendant l'étude
• Participation à toute autre étude de médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 fois la demi-vie terminale du médicament expérimental, selon la plus longue des deux, avant la ligne de base
• Autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde (par exemple, dispositif/colonne Prosorba) dans les 6 mois précédant la consultation de référence
• Utilisation d'injections intra-articulaires d'acide hyaluronique dans les 4 semaines précédant la ligne de base
• Utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à dose instable ou changement d'AINS dans les 2 semaines précédant l'inclusion
• Participation antérieure à cette étude (randomisée) ou à une autre étude d'OKZ

• Valeurs de laboratoire anormales, telles que définies ci-dessous :

  1. Taux de créatinine ≥ 1,5 mg/dL (132 µmol/L) pour les femmes ou ≥ 2,0 mg/dL (177 µmol/L) pour les hommes
  2. Niveau ALT ou AST ≥ 1,5 × LSN
  3. Plaquettes
  4. Le nombre de globules blancs
  5. Nombre de neutrophiles
  6. Taux d'hémoglobine ≤ 80 g/L
  7. Taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≥ 8 %

• Sujets présentant une infection virale aiguë ou chronique concomitante par l'hépatite B ou C détectée par des tests sanguins lors du dépistage (par exemple, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg], l'anticorps total de l'hépatite B [anti-HBc] ou l'anticorps du virus de l'hépatite C [HCV Un B])

  a) Les sujets positifs pour les anticorps de surface de l'hépatite B (anti-HBs), mais négatifs pour l'HBsAg et l'anti-HBc, seront éligibles.

• Sujets infectés par le VIH
• Sujets avec une infection tuberculeuse active actuelle ou des antécédents d'infection tuberculeuse active
• Contact étroit (c'est-à-dire partageant le même foyer ou un autre environnement clos, tel qu'un lieu de rassemblement social, un lieu de travail ou une installation, pendant de longues périodes pendant la journée) avec une personne atteinte de tuberculose active dans les 1,5 ans précédant le dépistage

• Antécédents d'infection tuberculeuse latente non traitée (ITBL), quel que soit le résultat de l'IGRA lors du dépistage i. Les sujets ayant des antécédents d'ITL non traitée peuvent être redépistés et inscrits s'ils remplissent les 3 critères suivants :

  1. La tuberculose active est exclue par un spécialiste certifié de la tuberculose ou un pneumologue familiarisé avec le diagnostic et le traitement de la tuberculose (comme acceptable selon la pratique locale) ;
  2. Le sujet a suivi au moins 30 jours de prophylaxie adaptée à l'ITL avant le départ avec des agents recommandés comme traitement préventif de l'ITL conformément aux directives nationales/des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (le traitement par l'isoniazide pendant 6 mois n'est pas un régime prophylactique approprié pour cette étude et il ne doit pas être utilisé); et
  3. Le sujet est prêt à suivre l'intégralité du traitement recommandé pour l'ITL

• Résultat positif du test de libération d'interféron gamma (TLIG) lors du dépistage. S'il est indéterminé, le TLIG peut être répété une fois pendant la période de sélection. S'il y a un deuxième résultat indéterminé, le sujet sera exclu.

  je. Les sujets avec un résultat IGRA positif lors du dépistage peuvent être re-dépistés et inscrits s'ils remplissent les 3 critères suivants :

  1. La tuberculose active est exclue par un spécialiste certifié de la tuberculose ou un pneumologue familiarisé avec le diagnostic et le traitement de la tuberculose (comme acceptable selon la pratique locale) ;
  2. Le sujet a suivi au moins 30 jours de prophylaxie adaptée à l'ITL avant le départ avec des agents recommandés comme traitement préventif de l'ITL conformément aux directives spécifiques au pays/CDC (le traitement par l'isoniazide pendant 6 mois n'est pas un régime prophylactique approprié pour cette étude et il ne doit pas être utilisé); et

  3. Le sujet est prêt à suivre l'intégralité du traitement recommandé pour l'ITL.

     ii. Si un sujet avec un résultat IGRA positif lors du dépistage a des preuves documentées de l'achèvement du traitement de l'ITL avec un régime de traitement et une durée de traitement appropriés pour cette étude, le sujet peut être inscrit sans autre prophylaxie s'il est recommandé par un spécialiste certifié de la tuberculose ou pneumologue familiarisé avec le diagnostic et le traitement de la tuberculose (comme acceptable par la pratique locale) et aucune nouvelle exposition en contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose active après la fin du traitement prophylactique n'est suspectée

• Malignité concomitante ou antécédents de malignité au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome du col de l'utérus in situ traité avec succès et du carcinome basocellulaire et du carcinome épidermoïde traités avec succès au moins 1 an avant le dépistage [et pas plus de 3 excisés cancers de la peau au cours des 5 dernières années précédant le dépistage])

• Sujets présentant l'une des conditions CV suivantes :

  1. Insuffisance cardiaque congestive non compensée, ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV définie par la classification de la New York Heart Association (The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1994)
  2. Hypertension artérielle non traitée ou résistante Grade II-III (pression artérielle systolique [TA] > 160 mm Hg et/ou TA diastolique > 100 mm Hg)
  3. Antécédents ou présence d'un trouble CV grave et/ou incontrôlé concomitant (y compris, mais sans s'y limiter, un syndrome coronarien aigu ou un accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire au cours des 3 mois précédant le dépistage) qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique , ou cliniquement suffisamment significatif de l'avis de l'investigateur pour modifier la disposition du traitement à l'étude, ou constituer un facteur de confusion possible pour l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du traitement à l'étude
• - Sujets ayant des antécédents ou la présence de toute condition médicale grave et/ou non contrôlée concomitante (y compris, mais sans s'y limiter, les troubles respiratoires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, endocrinologiques, dermatologiques, neurologiques, psychiatriques, hématologiques [y compris les troubles hémorragiques] ou les troubles immunologiques/immunodéficitaires [s]) qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiqueraient la participation du sujet à l'étude clinique, ou seraient suffisamment significatives sur le plan clinique de l'avis de l'investigateur pour modifier la disposition du traitement à l'étude, ou constitueraient un facteur de confusion possible pour l'évaluation de l'efficacité ou sécurité du traitement à l'étude
• Diabète sucré non contrôlé
• Sujets présentant une infection nécessitant une antibiothérapie orale ou un traitement antiviral dans les 2 semaines précédant le dépistage ou au départ, un traitement anti-infectieux injectable au cours des 4 dernières semaines avant le départ, ou une infection grave ou récurrente avec des antécédents d'hospitalisation dans les 6 mois précédant ligne de base
• - Sujets présentant des signes d'infection disséminée par le zona, d'encéphalite à zona, de méningite ou d'autres infections à zona non spontanément résolutives au cours des 6 mois précédant le départ
• Sujets avec une intervention chirurgicale prévue pendant l'étude ou une intervention chirurgicale ≤ 4 semaines avant le dépistage et dont le sujet ne s'est pas complètement rétabli, à en juger par l'investigateur
• Sujets atteints de diverticulite ou d'autres affections gastro-intestinales symptomatiques susceptibles de prédisposer le sujet aux perforations, y compris les sujets ayant des antécédents de telles affections prédisposantes (par exemple, diverticulite, perforation gastro-intestinale ou colite ulcéreuse)
• Troubles préexistants de démyélinisation du système nerveux central (par exemple, sclérose en plaques et névrite optique)
• Antécédents d'abus chronique d'alcool ou de drogues, selon le jugement de l'enquêteur
• Sujets de sexe féminin qui sont enceintes, qui allaitent actuellement, qui ont allaité au cours des 12 dernières semaines ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
• Sujets féminins en âge de procréer (sauf arrêt permanent des menstruations, déterminé rétrospectivement après qu'une femme a connu 12 mois d'aménorrhée naturelle telle que définie par l'aménorrhée avec un statut sous-jacent [par exemple, l'âge corrélatif] ou 6 mois d'aménorrhée naturelle avec follicule sérique documenté- taux d'hormones stimulantes> 40 mUI / ml et œstradiol
• Sujets présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit pharmaceutique OKZ ou au placebo
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux humains, humanisés ou murins
• Refus ou incapacité du sujet à suivre les procédures décrites dans le protocole
• Autres conditions médicales ou psychiatriques ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque potentiel associé à la participation à l'étude et à l'administration de produits expérimentaux, ou qui peuvent affecter l'interprétation des résultats de l'étude et, selon le jugement de l'investigateur, rendre le sujet inéligible