Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di due regimi di dosaggio di Olokizumab (OKZ), rispetto al placebo, in soggetti con artrite reumatoide (RA) che assumono metotrexato ma hanno una malattia attiva (CREDO 1)

Criterio di inclusione:

I soggetti possono essere arruolati nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

• Soggetti disposti e in grado di firmare il consenso informato
• I soggetti devono avere una diagnosi di RA ad esordio in età adulta classificata dai criteri di classificazione rivisti ACR/EULAR 2010 per RA per almeno 12 settimane prima dello Screening.

• Risposta inadeguata al trattamento con MTX per almeno 12 settimane prima dello screening a una dose da 15 a 25 mg/settimana (o ≥10 mg/settimana se intollerante a dosi più elevate).

  • La dose e le modalità di somministrazione di MTX devono essere state stabili per almeno 6 settimane prima dello screening.
• I soggetti devono essere disposti a prendere acido folico o equivalente durante lo studio

• I soggetti devono avere una malattia da RA da moderatamente a gravemente attiva come definita da tutti i seguenti elementi:

  • ≥6 articolazioni dolenti (conta di 68 articolazioni) allo screening e al basale; e
  • ≥6 articolazioni gonfie (conta di 66 articolazioni) allo screening e al basale; e
  • CRP sopra ULN allo Screening sulla base dei risultati del laboratorio centrale.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di qualsiasi altra artrite infiammatoria o malattia reumatica sistemica (ad esempio gotta, artrite psoriasica o reattiva, morbo di Crohn, malattia di Lyme, artrite idiopatica giovanile o lupus eritematoso sistemico). Tuttavia, i soggetti possono avere la sindrome di Sjogren secondaria o l'ipotiroidismo
• Soggetti con capacità funzionale di classe IV di Steinbrocker (incapaci, in gran parte o totalmente costretti a letto o confinati su una sedia a rotelle, con poca o nessuna cura di sé)
• Precedente esposizione a qualsiasi composto autorizzato o sperimentale mirato direttamente o indirettamente a IL 6 o IL 6R (inclusi tofacitinib o altri inibitori della Janus chinasi e della milza tirosina chinasi [SYK])
• Trattamento precedente con terapie di deplezione cellulare inclusi anti CD20 o agenti sperimentali (ad es. CAMPATH, anti CD4, anti CD5, anti CD3 e anti CD19)

• Uso precedente di bDMARD, con la seguente eccezione:

  • I soggetti che hanno interrotto la terapia con TNFi per un motivo diverso dalla mancanza di efficacia possono entrare nello studio (la terapia con TNFi non deve essere interrotta per facilitare la partecipazione di un soggetto allo studio, ma dovrebbe invece essere stata interrotta in precedenza come parte del trattamento medico di un soggetto gestione RA). L'uso della terapia TNFi entro le seguenti finestre prima del basale è esclusivo: i. 4 settimane per etanercept ii. 8 settimane per infliximab iii. 10 settimane per adalimumab, certolizumab e golimumab

• Uso di glucocorticoidi parenterali e/o intrarticolari entro 4 settimane prima del basale
• Uso di glucocorticoidi orali superiori a 10 mg/die di prednisone (o equivalente) o modifica del dosaggio entro 2 settimane prima del basale
• Pregressa storia documentata di nessuna risposta all'idrossiclorochina e alla sulfasalazina

• Uso precedente di cDMARD (diversi da MTX) entro le seguenti finestre prima del basale (i cDMARD non devono essere interrotti per facilitare la partecipazione di un soggetto allo studio, ma dovrebbero invece essere stati precedentemente interrotti come parte della gestione medica dell'AR di un soggetto):

  1. 4 settimane per sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, idrossiclorochina, clorochina, oro, penicillamina, minociclina o dossiciclina
  2. 12 settimane per leflunomide a meno che il soggetto non abbia completato la seguente procedura di eliminazione almeno 4 settimane prima del basale: colestiramina alla dose di 8 grammi 3 volte al giorno per almeno 24 ore, o carbone attivo alla dose di 50 grammi 4 volte al giorno per almeno 24 ore
  3. 24 settimane per la ciclofosfamide
• Vaccinazione con vaccini vivi nelle 6 settimane precedenti al basale o vaccinazione pianificata con vaccini vivi durante lo studio
• Partecipazione a qualsiasi altro studio sui farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 volte l'emivita terminale del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del basale
• Altri trattamenti per l'AR (ad esempio, dispositivo/colonna Prosorba) entro 6 mesi prima del basale
• Uso di iniezioni di acido ialuronico intra-articolare entro 4 settimane prima del basale
• Uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a dose instabile o cambio di FANS entro 2 settimane prima del basale
• Precedente partecipazione a questo studio (randomizzato) o a un altro studio su OKZ

• Valori di laboratorio anormali, come definiti di seguito:

  1. Livello di creatinina ≥ 1,5 mg/dL (132 µmol/L) per le femmine o ≥ 2,0 mg/dL (177 µmol/L) per i maschi
  2. Livello di ALT o AST ≥ 1,5 × ULN
  3. Piastrine
  4. Conta dei globuli bianchi
  5. Conta dei neutrofili
  6. Livello di emoglobina ≤ 80 g/L
  7. Livello di emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 8%

• Soggetti con concomitante infezione virale acuta o cronica da epatite B o C rilevata dagli esami del sangue durante lo screening (ad es. Ab])

  a) Saranno idonei i soggetti positivi per l'anticorpo di superficie dell'epatite B (anti-HBs), ma negativi per HBsAg e anti-HBc.

• Soggetti con infezione da HIV
• - Soggetti con infezione da tubercolosi attiva in corso o una storia di infezione da tubercolosi attiva
• Contatto stretto (cioè, condivisione della stessa casa o altro ambiente chiuso, come un luogo di ritrovo sociale, posto di lavoro o struttura, per periodi prolungati durante il giorno) con un individuo con tubercolosi attiva entro 1,5 anni prima dello screening

• Anamnesi di infezione tubercolare latente non trattata (LTBI), indipendentemente dal risultato IGRA allo Screening i. I soggetti con una storia di LTBI non trattato possono essere sottoposti a un nuovo screening e arruolati se soddisfano tutti e 3 i seguenti criteri:

  1. La tubercolosi attiva è esclusa da uno specialista della tubercolosi certificato o pneumologo che abbia familiarità con la diagnosi e il trattamento della tubercolosi (come accettabile per la pratica locale);
  2. Il soggetto ha completato almeno 30 giorni di profilassi appropriata per LTBI prima del basale con agenti raccomandati come terapia preventiva per LTBI secondo le linee guida specifiche per paese/Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (il trattamento con isoniazide per 6 mesi non è un regime profilattico appropriato per questo studio e non dovrebbe essere utilizzato); e
  3. Il soggetto è disposto a completare l'intero corso della terapia LTBI raccomandata

• Risultato positivo del test di rilascio dell'interferone-gamma (IGRA) allo screening. Se indeterminato, l'IGRA può essere ripetuto una volta durante il periodo di screening. Se c'è un secondo risultato indeterminato, il soggetto sarà escluso.

  io. I soggetti con un risultato IGRA positivo allo screening possono essere sottoposti a un nuovo screening e arruolati se soddisfano tutti e 3 i seguenti criteri:

  1. La tubercolosi attiva è esclusa da uno specialista della tubercolosi certificato o pneumologo che abbia familiarità con la diagnosi e il trattamento della tubercolosi (come accettabile per la pratica locale);
  2. Il soggetto ha completato almeno 30 giorni di profilassi appropriata per LTBI prima del basale con agenti raccomandati come terapia preventiva per LTBI secondo le linee guida specifiche del paese/CDC (il trattamento con isoniazide per 6 mesi non è un regime profilattico appropriato per questo studio e non deve essere utilizzato); e

  3. Il soggetto è disposto a completare l'intero corso della terapia LTBI raccomandata.

     ii. Se un soggetto con un risultato IGRA positivo allo screening ha documentato il completamento del trattamento per LTBI con un regime di trattamento e una durata del trattamento appropriati per questo studio, il soggetto può essere arruolato senza ulteriore profilassi se raccomandato da uno specialista certificato della tubercolosi o pneumologo che ha familiarità con la diagnosi e il trattamento della tubercolosi (come accettabile per la pratica locale) e non si sospetta alcuna nuova esposizione a stretto contatto con un individuo con tubercolosi attiva dopo aver completato il trattamento profilattico

• Malignità concomitante o anamnesi di malignità negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma della cervice in situ trattato con successo e del carcinoma a cellule basali e del carcinoma a cellule squamose trattato con successo non meno di 1 anno prima dello screening [e non più di 3 asportati tumori della pelle negli ultimi 5 anni prima dello screening])

• Soggetti con una delle seguenti condizioni CV:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia non compensata, o insufficienza cardiaca di classe III o IV definita dalla classificazione della New York Heart Association (The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1994)
  2. Ipertensione arteriosa resistente o non trattata Grado II-III (pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg)
  3. Anamnesi o presenza di disturbo CV concomitante grave e/o non controllato (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome coronarica acuta o ictus/attacco ischemico transitorio nei 3 mesi precedenti lo screening) che, a giudizio dello sperimentatore, controindicare la partecipazione del soggetto allo studio clinico , o clinicamente abbastanza significativo secondo l'opinione dello Sperimentatore da alterare la disposizione del trattamento in studio, o costituire un possibile fattore di confusione per la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del trattamento in studio
• Soggetti con anamnesi o presenza di qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, malattie respiratorie, epatiche, renali, gastrointestinali, endocrinologiche, dermatologiche, neurologiche, psichiatriche, ematologiche [comprese le malattie della coagulazione] o immunologiche/immunodeficienza [s]) che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico, o clinicamente abbastanza significativo a parere dello Sperimentatore da alterare la disposizione del trattamento in studio, o costituire un possibile fattore di confusione per la valutazione dell'efficacia o sicurezza del trattamento in studio
• Diabete mellito non controllato
• Soggetti con qualsiasi infezione che richieda terapia antibiotica orale o antivirale nelle 2 settimane precedenti lo screening o al basale, terapia anti-infettiva iniettabile nelle ultime 4 settimane prima del basale o infezione grave o ricorrente con anamnesi di ricovero nei 6 mesi precedenti linea di base
• Soggetti con evidenza di infezione da herpes zoster disseminata, encefalite da zoster, meningite o altre infezioni da herpes zoster non autolimitanti nei 6 mesi precedenti il ​​basale
• Soggetti con intervento chirurgico pianificato durante lo studio o intervento chirurgico ≤4 settimane prima dello screening e da cui il soggetto non si è completamente ripreso, come giudicato dallo sperimentatore
• Soggetti con diverticolite o altre condizioni gastrointestinali sintomatiche che potrebbero predisporre il soggetto a perforazioni, inclusi soggetti con una storia di tali condizioni predisponenti (ad es. diverticolite, perforazione gastrointestinale o colite ulcerosa)
• Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale preesistenti (ad es. sclerosi multipla e neurite ottica)
• Storia di abuso cronico di alcol o droghe come giudicato dall'investigatore
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, attualmente in allattamento, che hanno allattato nelle ultime 12 settimane o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio
• Soggetti di sesso femminile in età fertile (a meno che la cessazione permanente dei periodi mestruali, determinata retrospettivamente dopo che una donna abbia sperimentato 12 mesi di amenorrea naturale come definita dall'amenorrea con stato sottostante [ad esempio, età correlata] o 6 mesi di amenorrea naturale con follicolo sierico documentato- livelli di ormone stimolante >40 mIU/mL ed estradiolo
• Soggetti con una nota ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto farmaceutico OKZ o placebo
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini
• Riluttanza o incapacità del soggetto a seguire le procedure delineate nel protocollo
• Altre condizioni mediche o psichiatriche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio potenziale associato alla partecipazione allo studio e alla somministrazione di prodotti sperimentali, o che possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo il giudizio dello Sperimentatore, rendere il soggetto non idoneo