Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosierungsschemata von Olokizumab (OKZ) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die Methotrexat einnehmen, aber eine aktive Krankheit haben (CREDO 1)

Einschlusskriterien:

Probanden können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Probanden, die bereit und in der Lage sind, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Die Probanden müssen mindestens 12 Wochen vor dem Screening eine Diagnose von RA mit Beginn im Erwachsenenalter haben, die gemäß den überarbeiteten Klassifikationskriterien von ACR/EULAR 2010 für RA klassifiziert ist.

• Unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit MTX für mindestens 12 Wochen vor dem Screening mit einer Dosis von 15 bis 25 mg/Woche (oder ≥ 10 mg/Woche bei Intoleranz gegenüber höheren Dosen).

  • Die Dosis und Art der Verabreichung von MTX müssen mindestens 6 Wochen vor dem Screening stabil gewesen sein.
• Die Probanden müssen bereit sein, während der gesamten Studie Folsäure oder ein Äquivalent einzunehmen

• Die Probanden müssen eine mittelschwere bis schwere aktive RA-Erkrankung haben, wie durch alle folgenden definiert:

  • ≥6 schmerzempfindliche Gelenke (Anzahl 68 Gelenke) beim Screening und bei Baseline; und
  • ≥6 geschwollene Gelenke (Anzahl 66 Gelenke) beim Screening und bei Studienbeginn; und
  • CRP über ULN beim Screening basierend auf den Ergebnissen des Zentrallabors.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose einer anderen entzündlichen Arthritis oder systemischen rheumatischen Erkrankung (z. B. Gicht, Psoriasis oder reaktive Arthritis, Morbus Crohn, Lyme-Borreliose, juvenile idiopathische Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes). Patienten können jedoch ein sekundäres Sjögren-Syndrom oder Hypothyreose haben
• Probanden mit Funktionsfähigkeit der Steinbrocker-Klasse IV (behindert, weitgehend oder vollständig bettlägerig oder an einen Rollstuhl gebunden, mit wenig oder keiner Selbstversorgung)
• Vorheriger Kontakt mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Verbindung, die direkt oder indirekt auf IL 6 oder IL 6R abzielt (einschließlich Tofacitinib oder andere Janus-Kinasen und Milz-Tyrosin-Kinase [SYK]-Inhibitoren)
• Vorherige Behandlung mit zellabbauenden Therapien, einschließlich Anti-CD20 oder Prüfsubstanzen (z. B. CAMPATH, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3 und Anti-CD19)

• Vorherige Verwendung von bDMARDs, mit der folgenden Ausnahme:

  • Probanden, die die TNFi-Therapie aus einem anderen Grund als mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben, dürfen an der Studie teilnehmen (die TNFi-Therapie sollte nicht abgebrochen werden, um die Teilnahme eines Probanden an der Studie zu erleichtern, sondern sollte stattdessen zuvor im Rahmen einer medizinischen Untersuchung eines Probanden abgesetzt worden sein Management von RA). Die Anwendung der TNFi-Therapie innerhalb der folgenden Zeiträume vor der Baseline ist ausgeschlossen: i. 4 Wochen für Etanercept ii. 8 Wochen für Infliximab iii. 10 Wochen für Adalimumab, Certolizumab und Golimumab

• Anwendung von parenteralen und/oder intraartikulären Glukokortikoiden innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
• Verwendung von oralen Glukokortikoiden von mehr als 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) oder Änderung der Dosierung innerhalb von 2 Wochen vor dem Ausgangswert
• Vorgeschichte ohne Reaktion auf Hydroxychloroquin und Sulfasalazin

• Vorherige Anwendung von cDMARDs (außer MTX) innerhalb der folgenden Zeiträume vor Studienbeginn (cDMARDs sollten nicht abgesetzt werden, um die Teilnahme eines Patienten an der Studie zu erleichtern, sondern sollten stattdessen im Rahmen der medizinischen Behandlung von RA eines Patienten zuvor abgesetzt worden sein):

  1. 4 Wochen für Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin, Hydroxychloroquin, Chloroquin, Gold, Penicillamin, Minocyclin oder D-Oxycyclin
  2. 12 Wochen für Leflunomid, es sei denn, der Proband hat das folgende Eliminationsverfahren mindestens 4 Wochen vor dem Ausgangswert abgeschlossen: Cholestyramin in einer Dosierung von 8 Gramm 3-mal täglich für mindestens 24 Stunden oder Aktivkohle in einer Dosierung von 50 Gramm 4-mal täglich für mindestens 24 Stunden
  3. 24 Wochen für Cyclophosphamid
• Impfung mit Lebendimpfstoffen in den 6 Wochen vor Studienbeginn oder geplante Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Studie
• Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatstudie innerhalb von 30 Tagen oder dem Fünffachen der terminalen Halbwertszeit des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist, vor dem Ausgangswert
• Andere Behandlungen für RA (z. B. Prosorba-Gerät/Säule) innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn
• Verwendung von intraartikulären Hyaluronsäure-Injektionen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
• Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) in instabiler Dosis oder Umstellung von NSAIDs innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn
• Frühere Teilnahme an dieser Studie (randomisiert) oder einer anderen Studie des OKZ

• Abnormale Laborwerte, wie unten definiert:

  1. Kreatininspiegel ≥ 1,5 mg/dL (132 µmol/L) für Frauen oder ≥ 2,0 mg/dL (177 µmol/L) für Männer
  2. ALT- oder AST-Wert ≥ 1,5× ULN
  3. Blutplättchen
  4. Anzahl weißer Blutkörperchen
  5. Anzahl der Neutrophilen
  6. Hämoglobinspiegel ≤ 80 g/L
  7. Spiegel von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8 %

• Patienten mit gleichzeitiger akuter oder chronischer viraler Hepatitis-B- oder -C-Infektion, die durch Bluttests beim Screening festgestellt wurden (z Ab])

  a) Probanden, die positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (Anti-HBs), aber negativ für HBsAg und Anti-HBc sind, sind teilnahmeberechtigt.

• Personen mit HIV-Infektion
• Probanden mit aktueller aktiver TB-Infektion oder aktiver TB-Infektion in der Vorgeschichte
• Enger Kontakt (d. h. gemeinsame Nutzung des gleichen Haushalts oder einer anderen geschlossenen Umgebung, wie z. B. eines sozialen Treffpunkts, Arbeitsplatzes oder einer Einrichtung, für längere Zeiträume während des Tages) mit einer Person mit aktiver TB innerhalb von 1,5 Jahren vor dem Screening

• Geschichte einer unbehandelten latenten TB-Infektion (LTBI), unabhängig vom IGRA-Ergebnis beim Screening i. Patienten mit unbehandeltem LTBI in der Vorgeschichte können erneut untersucht und aufgenommen werden, wenn sie alle 3 der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Aktive TB wird von einem zertifizierten TB-Spezialisten oder Pneumologen ausgeschlossen, der mit der Diagnose und Behandlung von TB vertraut ist (wie von der örtlichen Praxis akzeptiert);
  2. Der Proband hat vor Studienbeginn mindestens 30 Tage lang eine LTBI-angemessene Prophylaxe mit Mitteln durchgeführt, die gemäß den länderspezifischen/Centers for Disease Control and Prevention (CDC)-Richtlinien als vorbeugende Therapie für LTBI empfohlen werden (eine 6-monatige Behandlung mit Isoniazid ist keine geeignetes prophylaktisches Regime für diese Studie und es sollte nicht verwendet werden); und
  3. Das Subjekt ist bereit, den gesamten Verlauf der empfohlenen LTBI-Therapie zu absolvieren

• Positives Ergebnis des Interferon-Gamma-Release-Assays (IGRA) beim Screening. Wenn unbestimmt, kann der IGRA während des Screening-Zeitraums einmal wiederholt werden. Wenn es ein zweites unbestimmtes Ergebnis gibt, wird das Thema ausgeschlossen.

  ich. Probanden mit einem positiven IGRA-Ergebnis beim Screening können erneut gescreent und aufgenommen werden, wenn sie alle 3 der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Aktive TB wird von einem zertifizierten TB-Spezialisten oder Pneumologen ausgeschlossen, der mit der Diagnose und Behandlung von TB vertraut ist (wie von der örtlichen Praxis akzeptiert);
  2. Der Proband hat mindestens 30 Tage lang eine LTBI-angemessene Prophylaxe vor Studienbeginn mit Mitteln durchgeführt, die gemäß den länderspezifischen/CDC-Richtlinien als vorbeugende Therapie für LTBI empfohlen werden (eine 6-monatige Behandlung mit Isoniazid ist kein geeignetes prophylaktisches Regime für diese Studie und sie sollte nicht benutzt werden); und

  3. Das Subjekt ist bereit, den gesamten Verlauf der empfohlenen LTBI-Therapie zu absolvieren.

     ii. Wenn ein Proband mit einem positiven IGRA-Ergebnis beim Screening dokumentierte Nachweise für den Abschluss der LTBI-Behandlung mit einem Behandlungsschema und einer für diese Studie geeigneten Behandlungsdauer hat, kann der Proband ohne weitere Prophylaxe aufgenommen werden, wenn dies von einem zertifizierten TB-Spezialisten empfohlen wird oder Lungenfacharzt, der mit der Diagnose und Behandlung von TB vertraut ist (wie von der örtlichen Praxis akzeptiert) und keine neue Exposition in engem Kontakt mit einer Person mit aktiver TB nach Abschluss der prophylaktischen Behandlung besteht

• Gleichzeitige Malignität oder Malignität in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre (mit Ausnahme von erfolgreich behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses in situ und erfolgreich behandeltem Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom nicht weniger als 1 Jahr vor dem Screening [und nicht mehr als 3 exzidierte Hautkrebs innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening])

• Probanden mit einer der folgenden Lebenslaufbedingungen:

  1. Unkompensierte kongestive Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, definiert durch die Klassifikation der New York Heart Association (The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1994)
  2. Unbehandelte oder resistente arterielle Hypertonie Grad II-III (systolischer Blutdruck [BD] > 160 mm Hg und/oder diastolischer BD > 100 mm Hg)
  3. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten kardiovaskulären Störung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf akutes Koronarsyndrom oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke in den letzten 3 Monaten vor dem Screening), die nach Ansicht des Ermittlers eine Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie kontraindizieren würden , oder nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant genug, um die Disposition der Studienbehandlung zu ändern, oder einen möglichen Störfaktor für die Beurteilung der Wirksamkeit oder Sicherheit der Studienbehandlung darstellen
• Probanden mit einer Vorgeschichte oder Anwesenheit einer gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf respiratorische, hepatische, renale, gastrointestinale, endokrinologische, dermatologische, neurologische, psychiatrische, hämatologische [einschließlich Blutungsstörung] oder immunologische/Immunschwächestörung). [s]), die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen die Teilnahme des Studienteilnehmers an der klinischen Studie sprechen oder nach Meinung des Prüfarztes klinisch signifikant genug sind, um die Disposition der Studienbehandlung zu ändern, oder einen möglichen Störfaktor für die Bewertung der Wirksamkeit darstellen oder Sicherheit der Studienbehandlung
• Unkontrollierter Diabetes mellitus
• Probanden mit einer Infektion, die in den 2 Wochen vor dem Screening oder zu Studienbeginn eine orale Antibiotika- oder antivirale Therapie erfordert, eine injizierbare antiinfektiöse Therapie in den letzten 4 Wochen vor dem Studienbeginn oder eine schwere oder wiederkehrende Infektion mit Krankenhausaufenthalt in der Vorgeschichte in den 6 Monaten vor Grundlinie
• - Probanden mit Anzeichen einer disseminierten Herpes-Zoster-Infektion, Zoster-Enzephalitis, Meningitis oder anderen nicht selbstlimitierenden Herpes-Zoster-Infektionen in den 6 Monaten vor Studienbeginn
• Probanden mit geplanter Operation während der Studie oder Operation ≤4 Wochen vor dem Screening und von der sich der Proband nach Einschätzung des Ermittlers nicht vollständig erholt hat
• Probanden mit Divertikulitis oder anderen symptomatischen GI-Zuständen, die das Proband für Perforationen prädisponieren könnten, einschließlich Probanden mit einer Vorgeschichte solcher prädisponierender Zustände (z. B. Divertikulitis, GI-Perforation oder Colitis ulcerosa)
• Vorbestehende demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems (z. B. Multiple Sklerose und Optikusneuritis)
• Vorgeschichte von chronischem Alkohol- oder Drogenmissbrauch, wie vom Ermittler beurteilt
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, derzeit stillen, innerhalb der letzten 12 Wochen stillten oder planen, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (außer dauerhaftes Ausbleiben der Menstruation, retrospektiv bestimmt, nachdem eine Frau 12 Monate natürliche Amenorrhoe, definiert durch die Amenorrhoe mit zugrunde liegendem Status [z. B. korrelatives Alter], oder 6 Monate natürliche Amenorrhoe mit dokumentierter Serumfollikel- stimulierende Hormonspiegel >40 mIU/ml und Östradiol
• Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des OKZ-Arzneimittels oder Placebo
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper
• Die mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit des Subjekts, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen
• Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das potenzielle Risiko im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie und der Verabreichung von Prüfprodukten erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und den Probanden nach Einschätzung des Prüfarztes ungeeignet machen können