Évaluation de l'efficacité du bevacizumab en association au Folfiri comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints d'un carcinome neuroendocrine inopérable avancé peu différencié d'un cancer primitif inconnu ou gastro-entéro-pancréatique (BEVANEC)

Critère d'intégration:

• Homme ou femme âgé(e) de ≥ 18 ans,
• Carcinome neuroendocrinien (NEC) mal différencié du tractus gastro-intestinal (de l'œsophage au canal anal) et biliopancréatique primitif ou d'un cancer primitif inconnu, localement avancé et/ou métastatique,
• Revue centralisée du diagnostic par un pathologiste consultant spécialisé dans les TNE (réseau TENPATH),
• Recommandation d'une chimiothérapie de deuxième intention après progression, documentée selon les critères RECIST v.1.1, et après un traitement de chimiothérapie de première intention par cisplatine (ou carboplatine) + étoposide ou en cas de progression dans les 6 mois suivant l'arrêt de ce traitement de première intention,
• Recommandation d'une chimiothérapie de deuxième intention pour le patient réfractaire ou contre-indiqué pour la chimiothérapie platine-étoposide
• Patients présentant au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST v.1.1, dans une zone non préalablement irradiée,
• État général ≤ 2 (OMS),
• Patient en âge de procréer acceptant d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la dernière administration,
• Patient ayant signé le formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Concernant la tumeur, le patient et le traitement antérieur :

   • Tumeur neuroendocrine bien différenciée
   • Tumeur mixte, sauf si la composante NEC est > 70%, le patient est éligible,
   • Chimiothérapie de première intention autre que cisplatine (ou carboplatine) et étoposide,
   • Toute affection maligne dans les trois ans précédant la randomisation, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du cancer in situ traité à visée curative,
   • Une femme enceinte ou allaitante,
   • Absence de contraception efficace (pour les hommes ou les femmes en âge de procréer),
   • Toutes les conditions médicales, géographiques, sociales et psychologiques ou une situation juridique ne permettant pas au patient de terminer l'étude ou de signer un formulaire de consentement éclairé,

2. Relatif à la chimiothérapie (Folfiri) :

   • L'une des maladies évolutives non contrôlées suivantes au cours des 6 mois précédant la randomisation : insuffisance hépatique, insuffisance rénale, détresse respiratoire, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV), angor instable, infarctus du myocarde, arythmie importante,
   • Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase,
   • Syndrome de Gilbert connu,
   • Niveau de bilirubine totale > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; AST (Aspartate transaminase) et/ou ALT (Alanine transaminase) > 5x LSN ; TP
   • Neutrophiles
   • Diarrhée chronique non contrôlée, occlusion ou sous-occlusion intestinale non résolue,
   • Antécédent de réaction anaphylactique ou intolérance connue à l'atropine (sulfate) ou au lopéramide ou aux antiémétiques administrés en association avec Folfiri,
   • Tout traitement par anticonvulsivants concomitants, inducteurs du CYP3A4 (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine), interrompu pendant au moins 7 jours,

3. Concernant le bevacizumab :

   • métastases cérébrales non contrôlées (par traitement local),
   • Toute maladie évolutive non contrôlée dans le mois précédant la randomisation : saignement gastro-intestinal de grade 3-4 (ulcère peptique, œsophagite érosive ou gastrite), maladie infectieuse ou inflammation intestinale, diverticulite, embolie pulmonaire ou autre événement thromboembolique non contrôlé,
   • Hypertension artérielle non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression diastolique > 90 mmHg,
   • Patients recevant un traitement anticoagulant avec une dose instable d'un traitement anti-vitamine K, et/ou ayant un INR anormal (>3) dans les quatre semaines précédant la randomisation,
   • Protéinurie vérifiée supérieure ou égale à 1g/24h mesurée à partir de 24h d'urine si la bandelette de contrôle des protéines urinaires est supérieure ou égale à 2+,
   • Clairance de la créatinine (MDRD)
   • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
   • Hypersensibilité aux produits cellulaires de l'ovaire de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.