Bewertung der Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit Folfiri als Zweitlinienbehandlung bei Patienten, die an einem fortgeschrittenen, inoperablen, schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinom eines unbekannten oder gastroentero-pankreatischen Primärkrebses leiden (BEVANEC)

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau im Alter von ≥ 18 Jahren,
• Schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom (NEC) aus dem Gastrointestinaltrakt (von der Speiseröhre bis zum Analkanal) und biliopankreatischer primärer oder unbekannter primärer Krebs, lokal fortgeschritten und/oder metastasiert,
• Zentralisierte Überprüfung der Diagnose durch einen auf NET spezialisierten beratenden Pathologen (TENPATH-Netzwerk),
• Empfehlung einer Zweitlinien-Chemotherapie nach Progression, dokumentiert anhand der RECIST-Kriterien v.1.1, und nach einer Erstlinien-Chemotherapiebehandlung mit Cisplatin (oder Carboplatin) + Etoposid oder im Falle einer Progression in den 6 Monaten nach Absetzen dieser Erstlinienbehandlung,
• Empfehlung einer Zweitlinien-Chemotherapie für den refraktären Patienten oder kontraindiziert für eine Platin-Etoposid-Chemotherapie
• Patienten mit mindestens einer messbaren Zielläsion gemäß den RECIST-Kriterien v.1.1 in einem zuvor nicht bestrahlten Bereich,
• Allgemeinzustand ≤ 2 (WHO),
• Patientin im gebärfähigen Alter, die akzeptiert, während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Verabreichung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden,
• Patient, der die Einwilligungserklärung unterschrieben hat.

Ausschlusskriterien:

1. In Bezug auf den Tumor, den Patienten und die bisherige Behandlung:

   • Gut differenzierter neuroendokriner Tumor
   • Gemischter Tumor, außer wenn die NEC-Komponente > 70 % ist, der Patient ist geeignet,
   • Andere Chemotherapie der ersten Wahl als Cisplatin (oder Carboplatin) und Etoposid,
   • Alle bösartigen Erkrankungen in den drei Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen oder zu kurativen Zwecken behandeltem In-situ-Krebs,
   • Eine schwangere oder stillende Frau,
   • Mangel an wirksamer Empfängnisverhütung (für Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter),
   • Alle medizinischen, geografischen, sozialen und psychologischen Bedingungen oder eine rechtliche Situation, die es dem Patienten nicht erlauben, die Studie zu beenden oder eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen,

2. Zur Chemotherapie (Folfiri):

   • Eine der folgenden unkontrollierten fortschreitenden Erkrankungen in den 6 Monaten vor der Randomisierung: Leberversagen, Niereninsuffizienz, Atemnot, dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA III-IV), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, signifikante Arrhythmie,
   • Bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase,
   • Bekanntes Gilbert-Syndrom,
   • Gesamtbilirubinspiegel > 1,5x die Obergrenze des Normalwerts (ULN); AST (Aspartat-Transaminase) und/oder ALT (Alanin-Transaminase) >5x ULN; TP
   • Neutrophile
   • Chronischer unkontrollierter Durchfall, ungelöster Darmverschluss oder Subokklusion,
   • Anamnestische anaphylaktische Reaktion oder bekannte Unverträglichkeit gegenüber Atropin (Sulfat) oder Loperamid oder Antiemetika, die zusammen mit Folfiri verabreicht wurden,
   • Alle Behandlungen mit begleitenden Antikonvulsiva, CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin), die für mindestens 7 Tage unterbrochen wurden,

3. Zu Bevacizumab:

   • Unkontrollierte Hirnmetastasen (durch lokale Behandlung),
   • Alle unkontrollierten fortschreitenden Erkrankungen innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung: gastrointestinale Blutungen Grad 3-4 (peptisches Ulkus, erosive Ösophagitis oder Gastritis), Infektionskrankheiten oder Darmentzündungen, Divertikulitis, Lungenembolie oder andere unkontrollierte thromboembolische Ereignisse,
   • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg,
   • Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung mit einer instabilen Dosis eines Vitamin-K-Antagonisten erhalten und/oder in den vier Wochen vor der Randomisierung eine abnormale INR (> 3) aufweisen,
   • Verifizierte Proteinurie über oder gleich 1 g/24 Stunden, gemessen aus 24 Stunden Urin, wenn die Urin-Proteinteststreifenkontrolle über oder gleich 2+ ist,
   • Kreatinin-Clearance (MDRD)
   • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
   • Überempfindlichkeit gegen Ovarialprodukte des Chinesischen Hamsters (CHO) oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper.