Evaluación de la eficacia de bevacizumab en combinación con Folfiri como tratamiento de segunda línea en pacientes que padecen un carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado inoperable avanzado de un cáncer primario desconocido o gastroenteropancreático (BEVANEC)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer de ≥ 18 años,
• Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (NEC) del tracto gastrointestinal (del esófago al canal anal) y cáncer biliopancreático primario o primario desconocido, localmente avanzado y/o metastásico,
• Revisión centralizada del diagnóstico por un patólogo consultor especializado en TNE (red TENPATH),
• Recomendación de una quimioterapia de segunda línea después de la progresión, documentada utilizando los criterios RECIST v.1.1, y después de un tratamiento de quimioterapia de primera línea con cisplatino (o carboplatino) + etopósido o en caso de progresión en los 6 meses siguientes a la suspensión de este tratamiento de primera línea,
• Recomendación de quimioterapia de segunda línea para el paciente refractario o contraindicado para quimioterapia con platino y etopósido
• Pacientes que presenten al menos una lesión diana medible según los criterios RECIST v.1.1, en un área no irradiada previamente,
• Estado general ≤ 2 (OMS),
• Paciente en edad fértil que acepte utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última administración,
• Paciente que firmó el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. En relación con el tumor, el paciente y el tratamiento previo:

   • Tumor neuroendocrino bien diferenciado
   • Tumor mixto, excepto si el componente NEC es > 70%, el paciente es elegible,
   • Quimioterapia de primera línea que no sea cisplatino (o carboplatino) y etopósido,
   • Todas las enfermedades malignas en los tres años anteriores a la aleatorización, con la excepción del carcinoma de células basales o el cáncer in situ tratado con fines curativos.
   • Una mujer embarazada o lactante,
   • Falta de métodos anticonceptivos eficaces (para hombres o mujeres en edad reproductiva),
   • Todas las condiciones médicas, geográficas, sociales y psicológicas o una situación legal que no le permita al paciente terminar el estudio o firmar un formulario de consentimiento informado,

2. En relación con la quimioterapia (Folfiri):

   • Cualquiera de las siguientes enfermedades progresivas no controladas en los 6 meses anteriores a la aleatorización: insuficiencia hepática, insuficiencia renal, dificultad respiratoria, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III-IV), angina inestable, infarto de miocardio, arritmia significativa,
   • Deficiencia conocida en dihidropirimidina deshidrogenasa,
   • Síndrome de Gilbert conocido,
   • Nivel de bilirrubina total >1,5 veces el límite superior normal (LSN); AST (aspartato transaminasa) y/o ALT (alanina transaminasa) >5x LSN; TP
   • neutrófilos
   • Diarrea crónica no controlada, oclusión o suboclusión intestinal no resuelta,
   • Antecedentes de reacción anafiláctica o intolerancia conocida a la atropina (sulfato) o a la loperamida o a los antieméticos administrados en asociación con Folfiri,
   • Todo tratamiento con agentes anticonvulsivos concomitantes, inductores de CYP3A4 (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), interrumpidos durante al menos 7 días,

3. En relación con bevacizumab:

   • Metástasis cerebrales no controladas (mediante tratamiento local),
   • Toda enfermedad progresiva no controlada en el mes anterior a la aleatorización: hemorragia gastrointestinal de grado 3-4 (úlcera péptica, esofagitis erosiva o gastritis), enfermedad infecciosa o inflamación intestinal, diverticulitis, embolia pulmonar u otro evento tromboembólico no controlado,
   • Presión arterial alta no controlada definida como presión arterial sistólica >140 mmHg o presión diastólica >90 mmHg,
   • Pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con una dosis inestable de un tratamiento antagonista de la vitamina K y/o que tienen un INR anormal (>3) en las cuatro semanas anteriores a la aleatorización,
   • Proteinuria verificada superior o igual a 1 g/24 horas medida a partir de 24 horas de orina si el control de la tira reactiva de proteína urinaria es superior o igual a 2+,
   • Depuración de creatinina (MDRD)
   • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
   • Hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.