Vurdering av effekten av Bevacizumab i kombinasjon med Folfiri som annenlinjebehandling hos pasienter som lider av en avansert inoperabel, dårlig differensiert nevroendokrin karsinom av en ukjent eller gastroentero-pankreatisk primærkreft (BEVANEC)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år,
• Dårlig differensiert nevroendokrint karsinom (NEC) fra en gastrointestinal kanal (fra spiserøret til analkanalen) og biliopankreatisk primær eller en ukjent primær kreft, lokalt avansert og/eller metastatisk,
• Sentralisert gjennomgang av diagnostikken av en rådgivende patolog som spesialiserer seg på NET (TENPATH-nettverk),
• Anbefaling av en annenlinjes kjemoterapi etter progresjon, dokumentert ved hjelp av RECIST-kriteriene v.1.1, og etter en førstelinjebehandling med kjemoterapi med cisplatin (eller karboplatin) + etoposid eller ved progresjon i løpet av 6 måneder etter seponering av denne førstelinjebehandlingen,
• Anbefaling av en annenlinjes kjemoterapi for den refraktære pasienten eller kontraindisert for platina-etoposid kjemoterapi
• Pasienter som presenterer minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST-kriteriene v.1.1, i et område som ikke tidligere er bestrålt,
• Generell tilstand ≤ 2 (WHO),
• Pasient i fertil alder som aksepterer å bruke en effektiv prevensjon under behandlingen og inntil 6 måneder etter siste administrering,
• Pasient som signerte skjemaet for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Relatert til svulsten, pasienten og tidligere behandling:

   • Godt differensiert nevroendokrin svulst
   • Blandet svulst, bortsett fra hvis NEC-komponenten er > 70 %, er pasienten kvalifisert,
   • Andre kjemoterapi enn cisplatin (eller karboplatin) og etoposid,
   • All ondartet sykdom i de tre årene før randomisering, med unntak av basalcellekarsinom eller in situ kreft behandlet for helbredende formål,
   • En gravid eller ammende kvinne,
   • Mangel på effektiv prevensjon (for menn eller kvinner i reproduktiv alder),
   • Alle medisinske, geografiske, sosiale og psykologiske forhold eller en juridisk situasjon som ikke vil tillate pasienten å fullføre studien eller signere et informert samtykkeskjema,

2. I forbindelse med kjemoterapi (Folfiri):

   • Enhver av følgende ukontrollerte progressive sykdommer i løpet av 6 måneder før randomisering: leversvikt, nyresvikt, pustebesvær, kongestiv hjertesvikt (NYHA III-IV), ustabil angina, hjerteinfarkt, betydelig arytmi,
   • Kjent mangel på dihydropyrimidindehydrogenase,
   • Kjent Gilberts syndrom,
   • Totalt bilirubinnivå >1,5x øvre normalgrense (ULN); ASAT (aspartattransaminase) og/eller ALAT (alanintransaminase) >5x ULN; TP
   • Nøytrofiler
   • Kronisk ukontrollert diaré, uløst intestinal okklusjon eller subokklusjon,
   • Anamnese med anafylaktisk reaksjon eller kjent intoleranse overfor atropin (sulfat) eller overfor loperamid eller mot kvalmestillende midler administrert i forbindelse med Folfiri,
   • All behandling med samtidig krampestillende midler, CYP3A4-induktorer (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin), ble avbrutt i minst 7 dager,

3. Relatert til bevacizumab:

   • Ukontrollerte hjernemetastaser (ved lokal behandling),
   • All ukontrollert progressiv sykdom innen 1 måned før randomisering: grad 3-4 gastrointestinal blødning (magesår, erosiv øsofagitt eller gastritt), infeksjonssykdom eller tarmbetennelse, divertikulitt, lungeemboli eller annen ukontrollert tromboembolisk hendelse,
   • Ukontrollert høyt blodtrykk definert som et systolisk blodtrykk >140 mmHg eller diastolisk trykk >90 mmHg,
   • Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling med en ustabil dose av en vitamin K-antagonistbehandling, og/eller har en unormal INR (>3) i løpet av de fire ukene før randomiseringen,
   • Verifisert proteinuri over eller lik 1g/24 timer målt fra 24 timers urin hvis kontrollen med urinproteinpeilepinnen er over eller lik 2+,
   • Kreatininclearance (MDRD)
   • Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.
   • Overfølsomhet overfor kinesisk hamsterovarie (CHO) celleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserte antistoffer.