Оценка эффективности бевацизумаба в комбинации с фолфири в качестве терапии второй линии у пациентов, страдающих распространенной неоперабельной низкодифференцированной нейроэндокринной карциномой неизвестного происхождения или первичным раком желудочно-кишечного тракта поджелудочной железы (BEVANEC)

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет,
• Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (НЭК) желудочно-кишечного тракта (от пищевода до анального канала) и билиопанкреатический первичный или неизвестный первичный рак, местнораспространенный и/или метастатический,
• Централизованный просмотр диагностики консультирующим патологоанатомом, специализирующимся на NET (сеть TENPATH),
• Рекомендация химиотерапии второй линии после прогрессирования, документированная с использованием критериев RECIST v.1.1, и после химиотерапевтического лечения первой линии цисплатином (или карбоплатином) + этопозид или в случае прогрессирования в течение 6 месяцев после прекращения этого лечения первой линии,
• Рекомендация химиотерапии второй линии для рефрактерных пациентов или противопоказаний к химиотерапии этопозидом платины
• Пациенты с по крайней мере одним измеримым целевым поражением в соответствии с критериями RECIST v.1.1 в области, ранее не облученной,
• Общее состояние ≤ 2 (ВОЗ),
• Пациентка детородного возраста, принимающая эффективное средство контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последнего введения,
• Пациент, подписавший форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Относительно опухоли, пациента и предшествующего лечения:

   • Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль
   • Смешанная опухоль, за исключением случаев, когда компонент НЭК > 70%, пациент соответствует критериям,
   • Химиотерапия первой линии, кроме цисплатина (или карбоплатина) и этопозида,
   • Все злокачественные заболевания за три года до рандомизации, за исключением базально-клеточной карциномы или рака in situ, леченных в лечебных целях,
   • Беременная или кормящая женщина,
   • Отсутствие эффективной контрацепции (для мужчин или женщин репродуктивного возраста),
   • Все медицинские, географические, социальные и психологические условия или юридическая ситуация, которая не позволит пациенту завершить исследование или подписать форму информированного согласия,

2. Относительно химиотерапии (Folfiri):

   • Любое из следующих неконтролируемых прогрессирующих заболеваний за 6 месяцев до рандомизации: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, респираторный дистресс, застойная сердечная недостаточность (NYHA III-IV), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, выраженная аритмия,
   • Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы,
   • Известный синдром Жильбера,
   • Уровень общего билирубина более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); АСТ (аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинтрансаминаза) >5x ВГН; ТП
   • нейтрофилы
   • Хроническая неконтролируемая диарея, неустраненная кишечная непроходимость или субокклюзия,
   • Анафилактическая реакция в анамнезе или известная непереносимость атропина (сульфата), лоперамида или противорвотных средств, применяемых в сочетании с Фольфири,
   • Все лечение сопутствующими противосудорожными препаратами, индукторами CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) прекращено как минимум на 7 дней,

3. Относительно бевацизумаба:

   • Неконтролируемые метастазы в головной мозг (путем местного лечения),
   • Все неконтролируемые прогрессирующие заболевания в течение 1 месяца до рандомизации: желудочно-кишечные кровотечения 3-4 степени (пептическая язва, эрозивный эзофагит или гастрит), инфекционное заболевание или воспаление кишечника, дивертикулит, тромбоэмболия легочной артерии или другое неконтролируемое тромбоэмболическое событие,
   • Неконтролируемое высокое кровяное давление, определяемое как систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст.,
   • Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию с нестабильной дозой антагониста витамина К и/или имеющие аномальное МНО (>3) за четыре недели до рандомизации,
   • Подтвержденная протеинурия выше или равна 1 г/24 часа, измеренная в моче за 24 часа, если контрольная полоска для определения белка в моче выше или равна 2+,
   • Клиренс креатинина (MDRD)
   • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
   • Повышенная чувствительность к клеточным продуктам яичника китайского хомяка (CHO) или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.