Ocena skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z Folfiri jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym, nieoperacyjnym, niskozróżnicowanym rakiem neuroendokrynnym nieznanego lub pierwotnego raka żołądka i jelit (BEVANEC)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat,
• Niskozróżnicowany rak neuroendokrynny (NEC) przewodu pokarmowego (od przełyku do kanału odbytu) oraz rak pierwotny lub nieznany pierwotny rak żółciowo-trzustkowy, miejscowo zaawansowany i/lub przerzutowy,
• Scentralizowana ocena diagnostyki przez konsultującego patologa specjalizującego się w NET (sieć TENPATH),
• Zalecenie chemioterapii drugiego rzutu po progresji udokumentowane kryteriami RECIST v.1.1, oraz po chemioterapii pierwszego rzutu cisplatyną (lub karboplatyną) + etopozyd lub w przypadku progresji w ciągu 6 miesięcy po odstawieniu tego leczenia pierwszego rzutu,
• Zalecenie chemioterapii drugiego rzutu u chorego opornego lub przeciwwskazane do chemioterapii platyną-etopozydem
• Pacjenci z co najmniej jedną mierzalną zmianą docelową zgodnie z kryteriami RECIST v.1.1, w obszarze nienapromieniowanym wcześniej,
• Stan ogólny ≤ 2 (WHO),
• Pacjentka w wieku rozrodczym akceptująca stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po ostatnim podaniu,
• Pacjent, który podpisał formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. W odniesieniu do guza, pacjenta i wcześniejszego leczenia:

   • Dobrze zróżnicowany guz neuroendokrynny
   • Guz mieszany, chyba że składnik NEC > 70%, pacjent kwalifikuje się,
   • Chemioterapia pierwszego rzutu inna niż cisplatyna (lub karboplatyna) i etopozyd,
   • Wszystkie choroby nowotworowe w ciągu trzech lat przed randomizacją, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka in situ leczone w celach leczniczych,
   • Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią,
   • Brak skutecznej antykoncepcji (dla mężczyzn lub kobiet w wieku rozrodczym),
   • Wszelkie uwarunkowania medyczne, geograficzne, społeczne, psychologiczne lub prawne, które uniemożliwiają pacjentowi dokończenie badania lub podpisanie formularza świadomej zgody,

2. Odnośnie chemioterapii (Folfiri):

   • Dowolna z następujących niekontrolowanych postępujących chorób w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją: niewydolność wątroby, niewydolność nerek, niewydolność oddechowa, zastoinowa niewydolność serca (NYHA III-IV), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, znaczna arytmia,
   • Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej,
   • Znany zespół Gilberta,
   • Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5x powyżej górnej granicy normy (GGN); AST (transaminaza asparaginianowa) i/lub ALT (transaminaza alaninowa) >5x GGN; TP
   • Neutrofile
   • Przewlekła niekontrolowana biegunka, nierozwiązana niedrożność lub subokluzja jelit,
   • Reakcja anafilaktyczna w wywiadzie lub znana nietolerancja atropiny (siarczanu) lub loperamidu lub leków przeciwwymiotnych podawanych w skojarzeniu z produktem Folfiri,
   • Wszystkie jednocześnie stosowane leki przeciwdrgawkowe, induktory CYP3A4 (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina), przerwane na co najmniej 7 dni,

3. Odnoszące się do bewacyzumabu:

   • Niekontrolowane przerzuty do mózgu (po leczeniu miejscowym),
   • Wszystkie niekontrolowane postępujące choroby w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją: krwawienia z przewodu pokarmowego stopnia 3-4 (wrzód trawienny, nadżerkowe zapalenie przełyku lub zapalenie błony śluzowej żołądka), choroba zakaźna lub zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zatorowość płucna lub inne niekontrolowane zdarzenie zakrzepowo-zatorowe,
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg,
   • Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe z niestabilną dawką antagonisty witaminy K i/lub z nieprawidłowym INR (>3) w ciągu czterech tygodni przed randomizacją,
   • Zweryfikowany białkomocz powyżej lub równy 1 g/24 godziny mierzony z 24 godzin moczu, jeśli kontrolny wskaźnik poziomu białka w moczu jest wyższy lub równy 2+,
   • Klirens kreatyniny (MDRD)
   • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
   • Nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.