Selumetinib dans le traitement des patients atteints de neurofibromatose de type 1 et de neurofibrome cutané

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être> = 18 ans au moment de l'inscription et doivent avoir une mutation documentée de la neurofibromatose germinale 1 (NF1) dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) ou un diagnostic de NF1 basé sur la clinique National Institutes of Health (NIH) critères consensuels; en plus d'un important fardeau de neurofibrome cutané, au moins un des critères ci-dessous doit être présent

  • Six macules café au lait ou plus (>= 0,5 cm chez les sujets prépubères ou >= 1,5 cm chez les sujets postpubères)
  • Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
  • Gliome optique
  • Deux ou plusieurs nodules de Lisch
  • Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
  • Un parent au premier degré atteint de NF1
  • La confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques cohérents
• Les patients doivent avoir une importante charge de neurofibrome cutané provoquant une détresse chez le patient par défiguration ou démangeaisons ; les patients doivent avoir >= 9 neurofibromes cutanés mesurables ; aux fins de cette étude, la mesurabilité sera définie pour chacune des lésions sélectionnées comme lésions cibles comme un neurofibrome avec un diamètre le plus long >= 4 mm dans le diamètre le plus long
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hémoglobine >= 10 g/dL (ne nécessitant pas de transfusions de globules rouges [RBC])
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL (ne nécessitant pas de transfusions de plaquettes)
• Bilirubine totale = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir = < 3 X LSN
• Alanine transférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 X LSN
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Capacité du sujet ou du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Volonté d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate si une exposition au soleil est prévue
• Volonté d'éviter l'ingestion de pamplemousse et d'oranges de Séville (ainsi que d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade) pendant l'étude
• Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et de neurofibromes cutanés, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu au préalable un traitement médical dirigé contre leurs neurofibromes plexiformes (NP)
• Étant donné que le sélumétinib ne devrait pas provoquer de myélosuppression substantielle, il n'y aura pas de limite au nombre de traitements myélosuppresseurs antérieurs précédemment reçus pour la NF1 ; ou d'autres manifestations tumorales
• Les patients qui ont déjà reçu des agents expérimentaux ou une thérapie biologique, tels que le tipifarnib, la pirfénidone, le peg-intron, le sorafenib ou d'autres inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) sont éligibles pour l'inscription
• Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés au cours des 7 derniers jours et ne sont pas autorisés pendant l'étude
• Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées avant l'inscription depuis que le patient a reçu une radiothérapie antérieure, et les neurofibromes cutanés cibles doivent se trouver dans des zones en dehors d'un champ de rayonnement antérieur
• Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la réception d'un traitement médical dirigé contre les manifestations tumorales liées à la NF1
• Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis toute intervention chirurgicale, avec des preuves de cicatrisation complète de la plaie
• Les patients ayant reçu un traitement médical antérieur pour une tumeur liée à la NF1 doivent s'être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs jusqu'à =< grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0 avant d'entrer dans cette étude
• Les effets du sélumétinib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt de l'administration de sélumétinib ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant ; veuillez noter que le fabricant du sélumétinib recommande d'utiliser une contraception adéquate pour les patients de sexe masculin pendant 12 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie du sperme
• Les études de diagnostic ou de laboratoire réalisées exclusivement pour déterminer l'éligibilité à cet essai ne doivent être effectuées qu'après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de tous les patients, ce qui peut être accompli en utilisant le consentement éclairé spécifique à l'étude ou un autre consentement, tel que le National Cancer Institute (NCI), Pediatric Protocole de dépistage de la Direction de l'oncologie (POB); les études ou les procédures qui ont été réalisées pour des indications cliniques (pas exclusivement pour déterminer l'éligibilité) peuvent être utilisées pour le dépistage ou les valeurs de référence même si les études ont été réalisées avant l'obtention du consentement éclairé, si le patient est d'accord

Critère d'exclusion:

• Patients recevant d'autres agents expérimentaux ou ayant reçu un agent expérimental au cours des 30 derniers jours
• Peut ne pas avoir de tumeur liée à la NF1 telle qu'un gliome des voies optiques ou une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, qui nécessite un traitement par chimiothérapie, radiothérapie ou chirurgie
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une diathèse hémorragique active ou une transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine ( VIH), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ; les patients séropositifs qui ont un nombre adéquat de groupes de différenciation (CD)4 et qui n'ont pas besoin d'un traitement antiviral seront éligibles
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues en raison des risques potentiels d'effets indésirables fœtaux et tératogènes d'un agent expérimental ; les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace ; l'abstinence est une méthode de contraception acceptable
• Traitement antérieur par le sélumétinib ou un autre inhibiteur spécifique de MEK 1/2
• Aucune supplémentation en vitamine E n'est autorisée
• Incapacité d'avaler des gélules, car les gélules ne peuvent pas être écrasées ou cassées
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin) ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate
• Inhibiteurs ou inducteurs puissants des isoenzymes microsomales hépatiques
• Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère d'exclusion, sauf indication clinique, les patients doivent éviter de prendre d'autres médicaments supplémentaires non à l'étude qui pourraient interférer avec les médicaments à l'étude ; en particulier, les patients doivent éviter les médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes microsomales hépatiques CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 et les transporteurs BCRP et P-gp

• Trouble cardiaque connu, y compris :

  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle [TA] >= 150/95 malgré le soutien/la prise en charge médicale)
  • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Angine de poitrine non contrôlée - Grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré le soutien/la prise en charge médicale
  • Insuffisance cardiaque New York Heart Association (NYHA) classe II ou supérieure

  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :

    • Cardiomyopathie hypertrophique connue
  • Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base =< 53 %
  • Antécédent d'altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 40 % à l'échocardiographie ou équivalent à l'acquisition multi-fenêtre [MUGA]) même si une récupération complète s'est produite
  • Cardiopathie valvulaire sévère
  • Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 battements par minute (bpm) à l'électrocardiographie (ECG) au repos
  • L'intervalle de la formule de correction de Fridericia (QTcF) > 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long) sont exclus ; l'utilisation de médicaments pouvant prolonger l'intervalle QT corrigé (QTc) est interdite pendant le traitement de cette étude

• Conditions ophtalmologiques connues, telles que :

  • Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED)/rétinopathie séreuse centrale (CSR)
  • Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
  • Pression intraoculaire (PIO) connue > 21 mmHg (ou LSN ajustée selon l'âge) ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO) ; les patients atteints de glaucome contrôlé et d'augmentation de la PIO qui n'ont pas de vision significative (perception lumineuse uniquement ou pas de perception lumineuse) peuvent être éligibles après discussion avec le président de l'étude
  • Les sujets présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique (réalisé par un ophtalmologiste) doivent être discutés avec le président de l'étude pour une éligibilité potentielle
  • Les signes ophtalmologiques secondaires à un gliome des voies optiques de longue date (comme une perte de vision, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbito-temporale de longue date (comme une perte de vision, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins du étude
• Hypersensibilité sévère connue au sélumétinib ou à tout excipient du sélumétinib ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure récente dans un délai minimum de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, à l'exception du placement chirurgical pour l'accès vasculaire
• Avoir une toxicité chronique non résolue avec un grade CTCAE> = 2, d'un traitement anti-NF1 précédent, à l'exception de l'alopécie
• Jugement clinique de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude