Selumetynib w leczeniu pacjentów z nerwiakowłókniakowatością typu 1 i nerwiakowłókniakiem skóry

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci mają >= 18 lat w momencie rejestracji i muszą mieć udokumentowaną mutację germinalną nerwiakowłókniakowatości 1 (NF1) w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) lub diagnozę NF1 opartą na klinicznych National Institutes of Health (NIH) kryteria konsensusu; oprócz znacznego obciążenia nerwiakowłókniakiem skóry, musi być obecne co najmniej jedno z poniższych kryteriów

  • Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (>= 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub >= 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
  • Piegi w pachach lub pachwinach
  • glejaka nerwu wzrokowego
  • Dwa lub więcej guzków Lischa
  • Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
  • Krewny pierwszego stopnia z NF1
  • Histologiczne potwierdzenie guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych
• Pacjenci muszą mieć znaczne obciążenie nerwiakowłókniakiem skóry, powodując u pacjenta niepokój w postaci oszpecenia lub swędzenia; pacjenci muszą mieć >= 9 mierzalnych nerwiakowłókniaków skóry; na potrzeby tego badania mierzalność zostanie określona dla każdej ze zmian wybranych jako zmiany docelowe jako nerwiakowłókniak o najdłuższej średnicy >= 4 mm w najdłuższej średnicy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 10 g/dl (niewymagająca transfuzji krwinek czerwonych [RBC])
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/mcL (niewymagające transfuzji płytek krwi)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których wymagana jest wartość =< 3 x GGN
• Transferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 X GGN
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Zdolność podmiotu lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Gotowość do unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce
• Chęć unikania spożywania grejpfruta i pomarańczy sewilskiej (a także innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada) podczas badania
• Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i nerwiakowłókniakami skóry, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez uprzedniej terapii medycznej ukierunkowanej na nerwiakowłókniaki splotowate (PN).
• Ponieważ nie oczekuje się, aby selumetynib powodował znaczną mielosupresję, nie będzie ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia mielosupresyjnego otrzymanych wcześniej z powodu NF1; lub inne objawy nowotworu
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej badane środki lub terapię biologiczną, taką jak tipifarnib, pirfenidon, Peg-intron, sorafenib lub inne inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR), kwalifikują się do włączenia
• Czynniki wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie mogły być podawane w ciągu ostatnich 7 dni i nie są dozwolone podczas badania
• Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni przed włączeniem pacjenta do jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii, a docelowe nerwiakowłókniaki skóry muszą znajdować się w obszarach poza wcześniejszym polem promieniowania
• Od rozpoczęcia terapii medycznej ukierunkowanej na objawy nowotworowe związane z NF1 musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie
• Od jakichkolwiek operacji musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie, z dowodem całkowitego wygojenia się rany
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie medyczne z powodu guza związanego z NF1, musieli wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii do =< stopnia 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5.0 przed włączeniem do tego badania
• Wpływ selumetynibu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcji hormonalnej lub barierowej; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu przyjmowania selumetynibu; kobiety w wieku rozrodczym przed wjazdem muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; należy pamiętać, że producent selumetynibu zaleca stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po ostatniej dawce ze względu na cykl życiowy plemników
• Badania diagnostyczne lub laboratoryjne przeprowadzane wyłącznie w celu określenia kwalifikacji do tego badania muszą być przeprowadzane wyłącznie po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody od wszystkich pacjentów, co można uzyskać za pomocą świadomej zgody dotyczącej konkretnego badania lub innej zgody, takiej jak National Cancer Institute (NCI), Pediatric Protokół badań przesiewowych Oddziału Onkologii (POB); badania lub procedury przeprowadzone ze wskazań klinicznych (nie tylko w celu ustalenia kwalifikacji) mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub wartości wyjściowych, nawet jeśli badania przeprowadzono przed uzyskaniem świadomej zgody, jeśli pacjent wyrazi na to zgodę

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub otrzymywali badany środek w ciągu ostatnich 30 dni
• Może nie mieć nowotworu związanego z NF1, takiego jak glejak nerwu wzrokowego lub złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych, który wymaga leczenia chemioterapią, radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna skaza krwotoczna lub przeszczep nerki, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania; pacjenci z HIV, którzy mają odpowiednią liczbę klastrów różnicowania (CD)4 i którzy nie wymagają leczenia przeciwwirusowego, będą kwalifikować się
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych badanego środka; mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą uczestniczyć, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji; abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń
• Wcześniejsze leczenie selumetynibem lub innym swoistym inhibitorem MEK 1/2
• Niedozwolona jest suplementacja witaminą E
• Niemożność połknięcia kapsułek, ponieważ kapsułek nie można zmiażdżyć ani przełamać
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie
• Silne inhibitory lub induktory wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych
• Chociaż nie jest to kryterium wykluczające, o ile nie ma wskazań klinicznych, pacjenci powinni unikać przyjmowania innych dodatkowych leków niebędących przedmiotem badania, które mogą wchodzić w interakcje z badanymi lekami; w szczególności pacjenci powinni unikać leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 oraz transporterów BCRP i P-gp

• Znane zaburzenia serca, w tym:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie krwi [BP] >= 150/95 pomimo wsparcia/leczenia medycznego)
  • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Niekontrolowana dławica piersiowa - stopień II-IV Canadian Cardiovascular Society pomimo wsparcia medycznego/leczenia
  • Niewydolność serca klasy II lub wyższej wg New York Heart Association (NYHA).

  • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi:

    • Znana kardiomiopatia przerostowa
  • Znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory
  • Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =< 53%
  • Uprzednie umiarkowane lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF < 40% w badaniu echokardiograficznym lub równoważne w badaniu wielobramkowym [MUGA]), nawet jeśli nastąpiła pełna poprawa
  • Ciężka wada zastawkowa serca
  • Migotanie przedsionków z częstością komór > 100 uderzeń na minutę (bpm) w elektrokardiografii (EKG) w spoczynku
  • odstęp QTcF > 450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) są wykluczone; stosowanie leków, które mogą wydłużyć skorygowany odstęp QT (QTc) jest zabronione podczas leczenia w ramach tego badania

• Znane stany okulistyczne, takie jak:

  • Obecna lub przebyta historia odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/centralnej retinopatii surowiczej (CSR)
  • Obecna lub przebyta historia niedrożności żyły siatkówki
  • Rozpoznane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg (lub GGN dostosowane do wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP); pacjenci z kontrolowaną jaskrą i zwiększonym IOP, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko postrzeganie światła lub brak postrzegania światła), mogą zostać zakwalifikowani po omówieniu z kierownikiem badania
  • Pacjenci z innymi istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym (wykonanym przez okulistę) powinni zostać omówieni z kierownikiem badania w celu potencjalnego zakwalifikowania
  • Objawy okulistyczne wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwała PN oczodołowo-skroniowa (taka jak utrata wzroku, zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowość dla celów badanie
• Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą selumetynibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu
• Przeszli niedawno poważną operację w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem chirurgicznego umieszczenia dostępu naczyniowego
• Mieć jakąkolwiek nierozwiązaną przewlekłą toksyczność ze stopniem CTCAE >= 2, wynikającą z wcześniejszej terapii anty-NF1, z wyjątkiem łysienia
• Kliniczna ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu