Selumetinib bei der Behandlung von Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 und kutanem Neurofibrom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten sind zum Zeitpunkt der Registrierung >= 18 Jahre alt und müssen eine dokumentierte Mutation der Keimbahn-Neurofibromatose 1 (NF1) in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor oder eine NF1-Diagnose auf der Grundlage der klinischen National Institutes of Health (NIH) aufweisen. Konsenskriterien; Zusätzlich zu einer erheblichen kutanen Neurofibrombelastung muss mindestens eines der folgenden Kriterien vorliegen

  • Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (>= 0,5 cm bei präpubertären Personen oder >= 1,5 cm bei postpubertären Personen)
  • Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
  • Optisches Gliom
  • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
  • Eine charakteristische knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der langen Knochenrinde)
  • Ein Verwandter ersten Grades mit NF1
  • Eine histologische Sicherung des Tumors ist bei übereinstimmenden klinischen Befunden nicht erforderlich
• Die Patienten müssen eine erhebliche kutane Neurofibrombelastung haben, die dem Patienten durch Entstellung oder Juckreiz Leiden verursacht; Patienten müssen >= 9 messbare kutane Neurofibrome haben; Für die Zwecke dieser Studie wird die Messbarkeit für jede der als Zielläsionen ausgewählten Läsionen als Neurofibrom mit einem längsten Durchmesser >= 4 mm im längsten Durchmesser definiert
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hämoglobin >= 10 g/dL (erfordert keine Transfusionen roter Blutkörperchen [RBC])
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Thrombozyten >= 100.000/μl (keine Thrombozytentransfusionen erforderlich)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die = < 3 x ULN haben müssen
• Alanin-Transferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3,0 X ULN
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Fähigkeit des Subjekts oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen
• Bereitschaft, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und einen angemessenen Sonnenschutz zu verwenden, wenn eine Sonneneinstrahlung zu erwarten ist
• Bereitschaft, den Verzehr von Grapefruit und Sevilla-Orangen (sowie anderen Produkten, die diese Früchte enthalten, z. Grapefruitsaft oder Marmelade) während der Studie
• Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und kutanen Neurofibromen gibt, können Patienten in dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine gegen ihre plexiformen Neurofibrome (PN) gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben.
• Da von Selumetinib nicht erwartet wird, dass es zu einer wesentlichen Myelosuppression führt, gibt es keine Begrenzung für die Anzahl früherer myelosuppressiver Therapien, die zuvor wegen NF1-bedingt erhalten wurden; oder andere Tumormanifestationen
• Patienten, die zuvor Prüfsubstanzen oder biologische Therapien wie Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Intron, Sorafenib oder andere Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR) erhalten haben, können aufgenommen werden
• Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb der letzten 7 Tage verabreicht worden sein und sind während der Studie nicht erlaubt
• Vor der Aufnahme müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, seit der Patient eine vorherige Strahlentherapie erhalten hat, und die Ziel-Neurofibrome der Haut müssen sich in Bereichen außerhalb eines vorherigen Bestrahlungsfelds befinden
• Mindestens 4 Wochen müssen vergangen sein, seit eine medizinische Therapie gegen NF1-bedingte Tumormanifestationen erhalten wurde
• Seit allen Operationen müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein, mit Nachweis einer abgeschlossenen Wundheilung
• Patienten, die eine vorherige medizinische Therapie für einen NF1-bedingten Tumor erhalten haben, müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien auf =< Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0 erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen
• Die Auswirkungen von Selumetinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Wochen nach Beendigung der Selumetinib-Dosierung eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Einreise einen negativen Schwangerschaftstest haben; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Bitte beachten Sie, dass der Selumetinib-Hersteller aufgrund des Lebenszyklus der Spermien empfiehlt, dass männliche Patienten für 12 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anwenden sollten
• Diagnostische oder Laborstudien, die ausschließlich zur Bestimmung der Eignung für diese Studie durchgeführt werden, dürfen nur durchgeführt werden, nachdem von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde, die mit der studienspezifischen Einverständniserklärung oder einer anderen Einwilligung, wie z. B. dem National Cancer Institute (NCI), Pediatric, erreicht werden kann Oncology Branch (POB) Screening-Protokoll; Studien oder Verfahren, die für klinische Indikationen (nicht ausschließlich zur Bestimmung der Eignung) durchgeführt wurden, können für Screening- oder Ausgangswerte verwendet werden, selbst wenn die Studien durchgeführt wurden, bevor die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wurde, sofern der Patient zustimmt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten oder innerhalb der letzten 30 Tage ein Prüfpräparat erhalten haben
• Kann keinen NF1-bedingten Tumor haben, wie z. B. Gliom der Sehbahn oder bösartiger peripherer Nervenscheidentumor, der eine Behandlung mit Chemotherapie, Bestrahlung oder Operation erfordert
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive blutende Diathesen oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immunschwächevirus leiden ( HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienvoraussetzungen einschränken würden; Patienten mit HIV, die adäquate Differenzierungscluster (CD)4-Zahlen aufweisen und die keine Notwendigkeit für eine antivirale Therapie haben, kommen in Frage
• Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund potenzieller Risiken fötaler und teratogener unerwünschter Ereignisse eines Prüfpräparats ausgeschlossen; gebärfähige Männer oder Frauen dürfen nur teilnehmen, wenn sie einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben; Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung
• Vorherige Behandlung mit Selumetinib oder einem anderen spezifischen MEK 1/2-Inhibitor
• Eine Supplementierung mit Vitamin E ist nicht zulässig
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, da Kapseln nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption verhindern würden
• Starke Inhibitoren oder Induktoren hepatischer mikrosomaler Isoenzyme
• Obwohl dies kein Ausschlusskriterium ist, sollten Patienten, sofern nicht klinisch indiziert, die Einnahme anderer zusätzlicher Nicht-Studienmedikamente vermeiden, die die Studienmedikation beeinträchtigen könnten; insbesondere sollten Patienten Medikamente vermeiden, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren der hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 und der Transporter BCRP und P-gp sind

• Bekannte Herzerkrankungen, einschließlich:

  • Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck [BP] von >= 150/95 trotz medizinischer Unterstützung/Behandlung)
  • Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
  • Unkontrollierte Angina - Grad II-IV der Canadian Cardiovascular Society trotz medizinischer Unterstützung/Behandlung
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher

  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    • Bekannte hypertrophe Kardiomyopathie
  • Bekannte arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie
  • Baseline linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) = < 53 %
  • Frühere mittelschwere oder schwere Beeinträchtigung der linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF < 40 % bei Echokardiographie oder Äquivalent bei Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), selbst wenn eine vollständige Genesung eingetreten ist
  • Schwere Herzklappenerkrankung
  • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 Schläge pro Minute (bpm) im Elektrokardiogramm (EKG) im Ruhezustand
  • Fridericia-Korrekturformel (QTcF)-Intervall > 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, langes QT-Intervall-Syndrom in der Familienanamnese) sind ausgeschlossen; Die Anwendung von Medikamenten, die das korrigierte QT (QTc)-Intervall verlängern können, ist während der Behandlung in dieser Studie verboten

• Bekannte ophthalmologische Erkrankungen wie:

  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED)/zentralen serösen Retinopathie (CSR)
  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
  • Bekannter Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg (oder ULN angepasst an das Alter) oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD); Patienten mit kontrolliertem Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck, die kein sinnvolles Sehvermögen haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung), können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen
  • Probanden mit anderen signifikanten Anomalien bei der ophthalmologischen Untersuchung (durchgeführt von einem Augenarzt) sollten mit dem Studienleiter über eine mögliche Eignung besprochen werden
  • Ophthalmologische Befunde infolge eines langjährigen Sehbahnglioms (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder einer lang bestehenden orbito-temporalen PN (z. B. Sehverlust, Strabismus) werden NICHT als signifikante Anomalie für die Zwecke des angesehen lernen
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder einen der Hilfsstoffe von Selumetinib oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib zurückzuführen sind
• Hatten sich kürzlich innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang
• Haben Sie eine ungelöste chronische Toxizität mit CTCAE-Grad > = 2 von einer früheren Anti-NF1-Therapie, mit Ausnahme von Alopezie
• Klinische Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte