Selumetinib vid behandling av patienter med neurofibromatos typ 1 och kutant neurofibrom

Inklusionskriterier:

• Patienter är >= 18 år gamla vid tidpunkten för inskrivningen och måste ha en dokumenterad mutation i könsceller neurofibromatosis 1 (NF1) i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certifierat laboratorium eller en diagnos av NF1 baserad på kliniska National Institutes of Health (NIH) konsensuskriterier; förutom en betydande kutan neurofibrombörda måste minst ett av kriterierna nedan vara närvarande

  • Sex eller fler cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm i prepubertala ämnen eller >= 1,5 cm i postpubertala ämnen)
  • Fräknar i armhålan eller ljumsken
  • Optiskt gliom
  • Två eller flera Lisch-knölar
  • En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)
  • En första gradens släkting med NF1
  • Histologisk bekräftelse av tumör är inte nödvändig i närvaro av konsekventa kliniska fynd
• Patienter måste ha en betydande kutan neurofibrombelastning som orsakar patienten besvär genom vanställdhet eller klåda; patienter måste ha >= 9 mätbara kutana neurofibromer; för syftet med denna studie kommer mätbarheten att definieras för var och en av de lesioner som valts ut som mållesioner som ett neurofibrom med en längsta diameter >= 4 mm i den längsta diametern
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Hemoglobin >= 10 g/dL (kräver inte transfusioner av röda blodkroppar [RBC])
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Trombocyter >= 100 000/mcL (kräver inte blodplättstransfusioner)
• Totalt bilirubin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN), med undantag för patienter med Gilberts syndrom som måste ha =< 3 X ULN
• Alanintransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 X ULN
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Förmåga hos subjekt eller juridiskt auktoriserad ombud (LAR) att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Villighet att undvika överdriven exponering för sol och använd adekvat solskyddsmedel om solexponering förväntas
• Villighet att undvika intag av grapefrukt och Sevilla-apelsiner (liksom andra produkter som innehåller dessa frukter, t.ex. grapefruktjuice eller marmelad) under studien
• Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF1 och kutana neurofibromer, kan patienter behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling riktad mot deras plexiforma neurofibroma (PN)
• Eftersom selumetinib inte förväntas orsaka betydande myelosuppression, finns det ingen gräns för antalet tidigare myelosuppressiva behandlingar som tidigare erhållits för NF1-relaterad; eller andra tumörmanifestationer
• Patienter som har fått tidigare prövningsmedel eller biologisk terapi, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-intron, sorafenib eller andra vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGFR)-hämmare är berättigade till inskrivning
• Tillväxtfaktorer som stöder antalet blodplättar eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats under de senaste 7 dagarna och är inte tillåtna under studien
• Minst 6 veckor måste ha förflutit före inskrivningen sedan patienten fått någon tidigare strålbehandling, och målkutana neurofibromen måste vara i områden utanför ett tidigare strålningsfält
• Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan jag fick medicinsk behandling riktad mot NF1-relaterade tumörmanifestationer
• Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan alla operationer, med bevis på fullbordad sårläkning
• Patienter som tidigare fått medicinsk behandling för en NF1-relaterad tumör måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare terapi till =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5.0 innan de går in i denna studie
• Effekterna av selumetinib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och under 4 veckor efter att doseringen med selumetinib upphör; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest före inträde; om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska patienten omedelbart informera sin behandlande läkare; Observera att selumetinib-tillverkaren rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter bör användas i 12 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel
• Diagnostiska eller laboratoriestudier som utförs uteslutande för att fastställa berättigande till denna studie får endast göras efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke från alla patienter, vilket kan utföras med studiespecifikt informerat samtycke eller annat samtycke, såsom National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) screeningprotokoll; studier eller procedurer som utfördes för kliniska indikationer (inte enbart för att bestämma lämplighet) kan användas för screening eller baslinjevärden även om studierna gjordes innan informerat samtycke erhölls, om patienten samtycker

Exklusions kriterier:

• Patienter som får andra prövningsmedel, eller som har fått ett prövningsmedel inom de senaste 30 dagarna
• Får inte ha en NF1-relaterad tumör såsom gliom i optikvägen eller malign perifer nervslidstumör, som kräver behandling med kemoterapi, strålning eller kirurgi
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiva blödningsdiateser eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus ( HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; patienter med hiv som har adekvata kluster av differentiering (CD)4 och som inte har något krav på antiviral terapi kommer att vara berättigade
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna på grund av potentiella risker för foster- och teratogena biverkningar av ett prövningsmedel; män eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod; abstinens är en acceptabel metod för preventivmedel
• Tidigare behandling med selumetinib eller annan specifik MEK 1/2-hämmare
• Inget tillskott med E-vitamin är tillåtet
• Oförmåga att svälja kapslar, eftersom kapslar inte kan krossas eller brytas
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom) eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption
• Starka hämmare eller inducerare av levermikrosomala isoenzymer
• Även om det inte är ett uteslutningskriterium, såvida inte det är kliniskt indicerat, bör patienter undvika att ta andra ytterligare icke-studiemediciner som kan störa studiemedicinerna; i synnerhet bör patienter undvika mediciner som är kända för att starka hämmare eller inducerare av levermikrosomala isoenzymer CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 och transportörerna BCRP och P-gp

• Känd hjärtsjukdom, inklusive:

  • Okontrollerad hypertoni (blodtryck [BP] på >= 150/95 trots medicinskt stöd/behandling)
  • Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan behandling påbörjas
  • Okontrollerad angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trots medicinskt stöd/hantering
  • Hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre

  • Tidigare eller aktuell kardiomyopati inklusive men inte begränsat till följande:

    • Känd hypertrofisk kardiomyopati
  • Känd arytmogen höger ventrikulär kardiomyopati
  • Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) =< 53 %
  • Tidigare måttlig eller allvarlig försämring av vänsterkammars systoliska funktion (LVEF < 40 % på ekokardiografi eller motsvarande på multi-gated acquisition scan [MUGA]) även om full återhämtning har skett
  • Allvarlig hjärtklaffsjukdom
  • Förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens > 100 slag per minut (bpm) vid elektrokardiografi (EKG) i vila
  • Fridericias korrigeringsformel (QTcF) intervall > 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) är uteslutna; användningen av läkemedel som kan förlänga korrigerat QT (QTc)-intervall är förbjuden under behandling i denna studie

• Kända oftalmologiska tillstånd, såsom:

  • Aktuell eller tidigare historia av retinal pigmentepitelavlossning (RPED)/central serös retinopati (CSR)
  • Aktuell eller tidigare historia av retinal venocklusion
  • Känt intraokulärt tryck (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justerat efter ålder) eller okontrollerat glaukom (oavsett IOP); patienter med kontrollerat glaukom och ökad IOP som inte har meningsfull syn (endast ljusuppfattning eller ingen ljusuppfattning) kan vara berättigade efter diskussion med studieordföranden
  • Försökspersoner med någon annan betydande abnormitet vid ögonundersökning (utförd av en ögonläkare) bör diskuteras med studieordföranden för potentiell behörighet
  • Oftalmologiska fynd sekundära till långvarigt gliom i synvägen (såsom synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbito-temporal PN (såsom synförlust, skelning) kommer INTE att betraktas som en signifikant abnormitet med avseende på studie
• Känd allvarlig överkänslighet mot selumetinib eller något hjälpämne av selumetinib eller historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som selumetinib
• Har nyligen genomgått en större operation inom minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades, med undantag för kirurgisk placering för vaskulär åtkomst
• Har någon olöst kronisk toxicitet med CTCAE grad >= 2, från tidigare anti-NF1-behandling, förutom alopeci
• Klinisk bedömning av utredaren att patienten inte ska delta i studien