Selumetinib v léčbě pacientů s neurofibromatózou typu 1 a kožním neurofibromem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mají v době zařazení >= 18 let a musí mít zdokumentovanou mutaci zárodečné neurofibromatózy 1 (NF1) v laboratoři certifikované podle zákona o klinickém laboratorním zlepšení (CLIA) nebo diagnózu NF1 na základě klinických národních institutů zdraví (NIH). kritéria konsensu; kromě značné zátěže kožními neurofibromy musí být přítomno alespoň jedno z níže uvedených kritérií

  • Šest nebo více café-au-lait makuly (>= 0,5 cm u předpubertálních subjektů nebo >= 1,5 cm u postpubertálních subjektů)
  • Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
  • Oční gliom
  • Dva nebo více Lischových uzlů
  • Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
  • Příbuzný prvního stupně s NF1
  • Histologické potvrzení tumoru není nutné za přítomnosti konzistentních klinických nálezů
• Pacienti musí mít značnou zátěž kožními neurofibromy způsobujícími pacientovi úzkost znetvořením nebo svěděním; pacienti musí mít >= 9 měřitelných kožních neurofibromů; pro účely této studie bude měřitelnost definována pro každou z lézí vybraných jako cílové léze jako neurofibrom s nejdelším průměrem >= 4 mm v nejdelším průměru
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobin >= 10 g/dl (nevyžaduje transfuze červených krvinek [RBC])
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (nevyžaduje transfuze destiček)
• Celkový bilirubin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, u kterých se požaduje, aby měli =< 3 násobek ULN
• Alanin transferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) = < 3,0 X ULN
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Schopnost subjektu nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota vyhýbat se nadměrnému slunění a používat přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření, pokud se sluneční záření očekává
• Ochota vyvarovat se požití grapefruitu a sevillských pomerančů (stejně jako dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitový džus nebo marmeláda) během studie
• Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a kožními neurofibromy, pacienti mohou být v této studii léčeni bez předchozí lékařské terapie zaměřené na jejich plexiformní neurofibromy (PN).
• Vzhledem k tomu, že se neočekává, že by selumetinib způsoboval podstatnou myelosupresi, nebude počet předchozích myelosupresivních režimů užívaných dříve pro NF1 omezen; nebo jiné nádorové projevy
• Pacienti, kteří dříve dostávali hodnocené látky nebo biologickou léčbu, jako je tipifarnib, pirfenidon, Peg-intron, sorafenib nebo jiné inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), jsou způsobilí k zařazení
• Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmějí být podávány během posledních 7 dnů a během studie nejsou povoleny
• Před zařazením musí uplynout alespoň 6 týdnů od doby, kdy pacient dostal jakoukoli předchozí radiační terapii, a cílové kožní neurofibromy se musí nacházet v oblastech mimo předchozí radiační pole
• Od přijetí lékařské terapie zaměřené na projevy nádoru související s NF1 musí uplynout alespoň 4 týdny
• Od jakékoli operace musí uplynout alespoň 4 týdny s důkazem úplného zhojení ran
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí lékařskou terapii nádoru souvisejícího s NF1, se před vstupem do této studie museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí terapie na =< stupeň 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v) 5.0
• Účinky selumetinibu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 týdnů po ukončení podávání selumetinibu; ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem negativní těhotenský test; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; vezměte prosím na vědomí, že výrobce selumetinibu doporučuje, aby se vzhledem k životnímu cyklu spermií po dobu 12 týdnů po poslední dávce používala adekvátní antikoncepce pro pacienty mužského pohlaví.
• Diagnostické nebo laboratorní studie prováděné výhradně za účelem stanovení způsobilosti pro tuto studii musí být provedeny pouze po získání písemného informovaného souhlasu od všech pacientů, což lze provést pomocí informovaného souhlasu specifického pro studii nebo jiného souhlasu, jako je National Cancer Institute (NCI), Pediatric protokol screeningu onkologické pobočky (POB); studie nebo postupy, které byly provedeny pro klinické indikace (nikoli výlučně ke stanovení způsobilosti), mohou být použity pro screening nebo výchozí hodnoty, i když byly studie provedeny před získáním informovaného souhlasu, pokud s tím pacient souhlasí

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky nebo kteří v posledních 30 dnech dostali zkoumanou látku
• Nemusí mít nádor související s NF1, jako je gliom optické dráhy nebo maligní nádor pochvy periferního nervu, který vyžaduje léčbu chemoterapií, ozařováním nebo chirurgickým zákrokem
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní krvácivá diatéza nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience ( HIV) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků; pacienti s HIV, kteří mají adekvátní počet shluků diferenciace (CD)4 a kteří nemají potřebu antivirové léčby, budou způsobilí
• Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny kvůli potenciálním rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků zkoumané látky; muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody; abstinence je přijatelná metoda kontroly porodnosti
• Předchozí léčba selumetinibem nebo jiným specifickým inhibitorem MEK 1/2
• Suplementace vitaminem E není povolena
• Neschopnost spolknout tobolky, protože tobolky nelze rozdrtit nebo zlomit
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci
• Silné inhibitory nebo induktory jaterních mikrozomálních izoenzymů
• I když to není vylučovací kritérium, pokud to není klinicky indikováno, pacienti by se měli vyvarovat užívání dalších dalších léků, které nejsou ve studii, které mohou interferovat se studovanými léky; zejména by se pacienti měli vyvarovat léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory jaterních mikrozomálních izoenzymů CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 a transportéry BCRP a P-gp

• Známá srdeční porucha, včetně:

  • Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak [BP] >= 150/95 navzdory lékařské podpoře/managementu)
  • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
  • Nekontrolovaná angina pectoris – stupeň II-IV podle Canadian Cardiovascular Society navzdory lékařské podpoře/vedení
  • Srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA).

  • Předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující:

    • Známá hypertrofická kardiomyopatie
  • Známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory
  • Výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) =< 53 %
  • Předchozí středně těžké nebo těžké poškození systolické funkce levé komory (LVEF < 40 % na echokardiografii nebo ekvivalent na multi-gated akvizičním skenu [MUGA]), i když došlo k úplnému zotavení
  • Těžké chlopenní onemocnění srdce
  • Fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 tepů za minutu (bpm) na elektrokardiografii (EKG) v klidu
  • Interval podle Fridericiova korekčního vzorce (QTcF) > 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), jsou vyloučeny; užívání léků, které mohou prodloužit korigovaný QT (QTc) interval, je během léčby v této studii zakázáno

• Známé oftalmologické stavy, jako jsou:

  • Současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR)
  • Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
  • Známý nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg (nebo ULN upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP); pacienti s kontrolovaným glaukomem a zvýšeným NOT, kteří nemají smysluplné vidění (pouze vnímání světla nebo žádné vnímání světla), mohou být vhodní po diskusi s vedoucím studie
  • Subjekty s jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření (prováděném oftalmologem) by měly být prodiskutovány se studijním vedoucím kvůli možné způsobilosti.
  • Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhotrvajícímu gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU považovány za významnou abnormalitu pro účely studie
• Známá těžká hypersenzitivita na selumetinib nebo kteroukoli pomocnou látku selumetinibu nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib
• Prodělali nedávno velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní přístup
• Máte jakoukoli nevyřešenou chronickou toxicitu se stupněm CTCAE >= 2 z předchozí anti-NF1 terapie, kromě alopecie
• Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie