Szelumetinib 1-es típusú neurofibromatózisban és bőr neurofibromában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegek a felvétel időpontjában legalább 18 évesek, és dokumentált csíravonal neurofibromatosis 1 (NF1) mutációval kell rendelkezniük a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított laboratóriumban, vagy NF1 diagnózissal kell rendelkezniük a klinikai National Institutes of Health (NIH) alapján. konszenzus kritériumai; a jelentős bőr neurofibroma terhelés mellett az alábbi kritériumok közül legalább egynek jelen kell lennie

  • Hat vagy több cafe-au-lait makula (>= 0,5 cm prepubertás alanyoknál vagy >= 1,5 cm posztpubertás alanyoknál)
  • Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban
  • Optikai glioma
  • Két vagy több Lisch-csomó
  • Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszplázia vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása)
  • Elsőfokú rokon NF1-gyel
  • Konzisztens klinikai leletek jelenlétében a daganat szövettani megerősítése nem szükséges
• A betegeknek jelentős bőr neurofibroma-terheléssel kell rendelkezniük, amely torzulás vagy viszketés miatt szorongást okoz a betegnek; a betegeknek >= 9 mérhető bőr neurofibromával kell rendelkezniük; e vizsgálat céljaira a mérhetőséget minden egyes céllézióként kiválasztott lézió esetében meghatározzák, mint a leghosszabb átmérőjű, 4 mm-nél nagyobb átmérőjű neurofibromát.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Hemoglobin >= 10 g/dl (nem igényel vörösvértest-transzfúziót)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (nem igényel vérlemezke-transzfúziót)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél a normálérték felső határának 3-szorosa kell
• Alanin transzferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 3,0 X ULN
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Az alany vagy a törvényesen felhatalmazott képviselő (LAR) képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• Hajlandóság elkerülni a túlzott napozást, és megfelelő fényvédő védőeszközt használni, ha napsugárzás várható
• Hajlandóság elkerülni a grapefruit és a sevillai narancs (valamint más, ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, pl. grapefruitlé vagy lekvár) a vizsgálat során
• Mivel nincs standard hatékony kemoterápia az NF1-ben és a bőr neurofibrómáiban szenvedő betegek számára, a betegek kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen kezelték volna a plexiform neurofibrómáikra (PN) irányuló orvosi kezelést.
• Mivel a szelumetinib várhatóan nem okoz jelentős mieloszuppressziót, nincs korlátozva az NF1-hez kapcsolódóan korábban kapott mieloszuppresszív kezelések száma; vagy más daganatos megnyilvánulások
• Azok a betegek, akik korábban már részesültek vizsgálati szerekkel vagy biológiai terápiával, például tipifarnibet, pirfenidont, Peg-intront, szorafenibet vagy más vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGFR) gátlót, jogosultak a felvételre.
• A vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni az elmúlt 7 napban, és a vizsgálat ideje alatt tilos.
• A felvétel előtt legalább 6 hétnek el kell telnie azóta, hogy a beteg bármilyen korábbi sugárkezelésben részesült, és a célzott bőr neurofibromáknak a korábbi sugárzón kívüli területeken kell lenniük.
• Legalább 4 hétnek el kell telnie az NF1-hez kapcsolódó daganatos megnyilvánulásokra irányuló orvosi kezelés óta
• Legalább 4 hétnek el kell telnie minden műtét óta, és a sebgyógyulást igazolni kell
• Azoknak a betegeknek, akik NF1-hez kapcsolódó daganat miatt korábban orvosi kezelésben részesültek, fel kell gyógyulniuk az összes korábbi kezelés akut toxikus hatásaiból =< 1. fokozatú mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (CTCAE) verzió (v) 5.0, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának.
• A szelumetinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása a javasolt terápiás dózis mellett nem ismert; ezért a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazásában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a szelumetinib adagolásának abbahagyása után 4 hétig; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a beutazás előtt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a betegnek haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát; Kérjük, vegye figyelembe, hogy a szelumetinib gyártója a spermiumok életciklusa miatt megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását javasolja férfi betegeknek az utolsó adag után 12 hétig.
• A kizárólag a vizsgálatra való alkalmasság megállapítása érdekében végzett diagnosztikai vagy laboratóriumi vizsgálatokat csak az összes beteg írásos beleegyezésének megszerzése után szabad elvégezni, amely a vizsgálatra vonatkozó tájékoztatáson alapuló beleegyezés vagy más, például a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) gyermekgyógyászati ​​hozzájárulásával végezhető el. Oncology Branch (POB) szűrési protokoll; klinikai indikációkra (nem kizárólag a jogosultság megállapítására) végzett vizsgálatok vagy eljárások felhasználhatók szűréshez vagy kiindulási értékekhez, még akkor is, ha a vizsgálatokat a tájékozott beleegyezés megszerzése előtt végezték, ha a beteg beleegyezik

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik más vizsgálati szert kapnak, vagy az elmúlt 30 napban kaptak vizsgálati szert
• Nem lehet NF1-hez kapcsolódó daganata, például látóideg-glióma vagy rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganat, amely kemoterápiás, sugár- vagy műtéti kezelést igényel
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív vérzéses diatézist vagy a veseátültetést, beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy hepatitis B-ben, hepatitis C-ben vagy humán immunhiány vírusban szenved. HIV), vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését; Azok a HIV-fertőzött betegek, akiknek megfelelő differenciálódási csoportja (CD)4-számmal rendelkeznek, és nem igényelnek vírusellenes kezelést
• Terhes vagy szoptató nőstények kizártak a vizsgálati szer magzati és teratogén mellékhatásainak potenciális kockázata miatt; szaporodóképes hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába; az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer
• Előzetes kezelés szelumetinibbel vagy más specifikus MEK 1/2 gátlóval
• Az E-vitamin pótlása nem megengedett
• A kapszulákat nem lehet lenyelni, mivel a kapszulákat nem lehet összetörni vagy eltörni
• Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség) vagy jelentős bélreszekció, amely kizárja a megfelelő felszívódást
• A máj mikroszomális izoenzimeinek erős inhibitorai vagy induktorai
• Bár nem kizárási feltétel, hacsak nem klinikailag indokolt, a betegeknek kerülniük kell a vizsgálaton kívüli egyéb további gyógyszerek szedését, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati gyógyszereket; különösen a betegeknek kerülniük kell azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy erősen gátolják vagy indukálják a máj mikroszomális CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 és BCRP és P-gp transzportereket.

• Ismert szívbetegség, beleértve:

  • Nem kontrollált magas vérnyomás (vérnyomás [BP] >= 150/95 az orvosi támogatás/kezelés ellenére)
  • Akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • Kontrollálatlan angina – A Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozata az orvosi támogatás/kezelés ellenére
  • Szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) II vagy magasabb osztályú

  • Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

    • Ismert hipertrófiás kardiomiopátia
  • Ismert aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia
  • Kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) = < 53%
  • A bal kamrai szisztolés funkció korábbi mérsékelt vagy súlyos károsodása (LVEF < 40% echokardiográfián vagy ezzel egyenértékű többkapus felvételi vizsgálaton [MUGA]), még akkor is, ha a teljes gyógyulás megtörtént
  • Súlyos szívbillentyű-betegség
  • Pitvarfibrilláció, amelynek kamrai frekvenciája > 100 ütés/perc (bpm) az elektrokardiográfián (EKG) nyugalmi állapotban
  • Fridericia-féle korrekciós képlet (QTcF) intervallum > 450 msec, vagy egyéb olyan tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, a családi anamnézisben előforduló hosszú QT-intervallum szindróma); a korrigált QT (QTc) intervallum meghosszabbítására alkalmas gyógyszer(ek) használata tilos a vizsgálat alatt

• Ismert szemészeti állapotok, mint például:

  • A retina pigment epiteliális leválása (RPED)/centrális savós retinopátia (CSR) jelenlegi vagy múltbeli anamnézisében
  • Jelenlegi vagy múltbeli retina véna elzáródás
  • Ismert intraokuláris nyomás (IOP) > 21 Hgmm (vagy életkor szerint korrigált ULN) vagy kontrollálatlan glaukóma (a szemnyomástól függetlenül); kontrollált glaukómában és megnövekedett szemnyomásban szenvedő betegek, akiknek nincs értelmes látásuk (csak fényérzékelés vagy nincs fényérzékelés), a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélést követően alkalmasak lehetnek
  • Azokat az alanyokat, akiknél a szemészeti vizsgálat (szemorvos által végzett) egyéb jelentős eltérése van, meg kell beszélni a tanszékkel a lehetséges alkalmasság érdekében.
  • A hosszan tartó látóideg-glióma (például látásvesztés, látóideg sápadtság vagy strabismus) vagy hosszú ideig fennálló orbito-temporalis PN (például látásvesztés, strabismus) miatti másodlagos szemészeti leletek NEM minősülnek jelentős rendellenességnek a vizsgálat szempontjából. tanulmány
• A szelumetinibbel vagy a szelumetinib bármely segédanyagával szembeni ismert súlyos túlérzékenység, vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók.
• a közelmúltban nagy műtéten esett át legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító műtéti elhelyezést
• Bármilyen megoldatlan krónikus toxicitása van CTCAE-fokozatú >= 2-nél a korábbi NF1-ellenes kezelésből, kivéve az alopecia
• A vizsgáló klinikai megítélése, hogy a betegnek nem szabad részt vennie a vizsgálatban