Selumetinibe no tratamento de pacientes com neurofibromatose tipo 1 e neurofibroma cutâneo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter >= 18 anos de idade no momento da inscrição e devem ter uma mutação germinativa de neurofibromatose 1 (NF1) documentada em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) ou um diagnóstico de NF1 com base na clínica National Institutes of Health (NIH) critérios de consenso; além da carga substancial de neurofibroma cutâneo, pelo menos um dos critérios abaixo deve estar presente

  • Seis ou mais máculas café com leite (>= 0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou >= 1,5 cm em indivíduos pós-púberes)
  • Sardas na axila ou na virilha
  • glioma óptico
  • Dois ou mais nódulos de Lisch
  • Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)
  • Um parente de primeiro grau com NF1
  • A confirmação histológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos consistentes
• Os pacientes devem ter carga substancial de neurofibroma cutâneo causando sofrimento ao paciente por desfiguração ou coceira; os pacientes devem ter >= 9 neurofibromas cutâneos mensuráveis; para o propósito deste estudo, a mensurabilidade será definida para cada uma das lesões selecionadas como lesões-alvo como um neurofibroma com maior diâmetro >= 4 mm no maior diâmetro
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Hemoglobina >= 10 g/dL (não requer transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL (sem necessidade de transfusões de plaquetas)
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN), com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert que precisam ter =< 3 X LSN
• Alanina transferase (ALT) (sérico glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 3,0 X LSN
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Capacidade do sujeito ou representante legalmente autorizado (LAR) para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição ao sol for antecipada
• A vontade de evitar a ingestão de toranjas e laranjas de Sevilha (bem como de outros produtos que contenham estes frutos, p. sumo de toranja ou marmelada) durante o estudo
• Uma vez que não há quimioterapia eficaz padrão para pacientes com NF1 e neurofibromas cutâneos, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido terapia médica prévia direcionada a seus neurofibromas plexiformes (PN).
• Uma vez que não se espera que o selumetinib cause mielossupressão substancial, não haverá limite para o número de regimes mielossupressores anteriores anteriormente recebidos para NF1 relacionados; ou outras manifestações tumorais
• Pacientes que receberam agentes experimentais anteriores ou terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-intron, sorafenib ou outros inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) são elegíveis para inscrição
• Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos últimos 7 dias e não são permitidos durante o estudo
• Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido antes da inscrição desde que o paciente recebeu qualquer radioterapia anterior, e os neurofibromas cutâneos alvo devem estar em áreas fora de um campo de radiação anterior
• Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde o recebimento da terapia médica direcionada às manifestações tumorais relacionadas à NF1
• Pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde qualquer cirurgia, com evidência de cicatrização completa da ferida
• Os pacientes que receberam terapia médica anterior para um tumor relacionado à NF1 devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores para =< grau 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 5.0 antes de entrar neste estudo
• Os efeitos de selumetinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 semanas após o término da administração de selumetinibe; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar seu médico assistente imediatamente; observe que o fabricante do selumetinibe recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 12 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma
• Estudos diagnósticos ou laboratoriais realizados exclusivamente para determinar a elegibilidade para este estudo devem ser feitos somente após a obtenção do consentimento informado por escrito de todos os pacientes, o que pode ser obtido usando o consentimento informado específico do estudo ou outro consentimento, como o National Cancer Institute (NCI), Pediátrica protocolo de triagem do Oncology Branch (POB); estudos ou procedimentos que foram realizados para indicações clínicas (não exclusivamente para determinar a elegibilidade) podem ser usados ​​para triagem ou valores basais, mesmo que os estudos tenham sido realizados antes da obtenção do consentimento informado, se o paciente concordar

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental ou que receberam um agente experimental nos últimos 30 dias
• Pode não ter um tumor relacionado à NF1, como glioma da via óptica ou tumor maligno da bainha do nervo periférico, que requer tratamento com quimioterapia, radioterapia ou cirurgia
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( HIV) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo; pacientes com HIV que tenham contagens adequadas de grupos de diferenciação (CD)4 e que não precisem de terapia antiviral serão elegíveis
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas devido aos riscos potenciais de eventos adversos fetais e teratogênicos de um agente experimental; homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz; a abstinência é um método aceitável de controle de natalidade
• Tratamento prévio com selumetinibe ou outro inibidor específico de MEK 1/2
• Nenhuma suplementação com vitamina E é permitida
• Incapacidade de engolir cápsulas, uma vez que as cápsulas não podem ser esmagadas ou quebradas
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada
• Fortes inibidores ou indutores de isoenzimas microssomais hepáticas
• Embora não seja um critério de exclusão, a menos que clinicamente indicado, os pacientes devem evitar tomar outros medicamentos adicionais não incluídos no estudo que possam interferir com os medicamentos do estudo; em particular, os pacientes devem evitar medicamentos que são conhecidos como fortes inibidores ou indutores das isoenzimas microssomais hepáticas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 e transportadores BCRP e P-gp

• Distúrbio cardíaco conhecido, incluindo:

  • Hipertensão não controlada (pressão arterial [PA] >= 150/95 apesar do suporte/gestão médica)
  • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
  • Angina não controlada - Grau II-IV da Canadian Cardiovascular Society, apesar do suporte/manejo médico
  • Insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) classe II ou superior

  • Cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, entre outros, o seguinte:

    • Cardiomiopatia hipertrófica conhecida
  • Cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito conhecida
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo basal (LVEF) = < 53%
  • Prejuízo moderado ou grave da função sistólica do ventrículo esquerdo (FEVE < 40% na ecocardiografia ou equivalente na varredura de aquisição multi-gated [MUGA]), mesmo que tenha ocorrido recuperação total
  • Valvulopatia grave
  • Fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 batimentos por minuto (bpm) no eletrocardiograma (ECG) em repouso
  • O intervalo da fórmula de correção de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) são excluídos; o uso de medicamentos que podem prolongar o intervalo QT corrigido (QTc) é proibido durante o tratamento neste estudo

• Condições oftalmológicas conhecidas, tais como:

  • História atual ou passada de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR)
  • História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
  • Pressão intraocular (PIO) conhecida > 21 mmHg (ou LSN ajustado pela idade) ou glaucoma não controlado (independente da PIO); pacientes com glaucoma controlado e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) podem ser elegíveis após discussão com o coordenador do estudo
  • Indivíduos com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico (realizado por um oftalmologista) devem ser discutidos com o coordenador do estudo para possível elegibilidade
  • Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa duração (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou PN orbitotemporal de longa duração (como perda de visão, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os fins do estudar
• Hipersensibilidade grave conhecida ao selumetinibe ou a qualquer excipiente de selumetinibe ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinibe
• Tiveram uma grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular
• Tem qualquer toxicidade crônica não resolvida com grau CTCAE >= 2, de terapia anti-NF1 anterior, exceto alopecia
• Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo