神経線維腫症 1 型および皮膚神経線維腫の患者の治療におけるセルメチニブ

包含基準:

• -患者は登録時に18歳以上であり、臨床検査改善法（CLIA）認定検査室で生殖細胞系神経線維腫症1（NF1）変異が文書化されているか、臨床国立衛生研究所（NIH）に基づくNF1の診断が必要です。コンセンサス基準;実質的な皮膚神経線維腫の負担に加えて、以下の基準の少なくとも1つが存在する必要があります

  • 6つ以上のカフェオレ斑（思春期前の被験者では0.5cm以上、思春期後の被験者では1.5cm以上）
  • 腋窩または鼠蹊部のそばかす
  • 視神経膠腫
  • 2つ以上のLisch結節
  • 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）
  • NF1の第一度近親者
  • 一貫した臨床所見が存在する場合、腫瘍の組織学的確認は必要ありません
• 患者は、外観の損傷またはかゆみによって患者に苦痛を与える、実質的な皮膚神経線維腫の負荷を持っている必要があります。 -患者は9以上の測定可能な皮膚神経線維腫を持っている必要があります;この研究の目的のために、測定可能性は、標的病変として選択された病変のそれぞれについて、最長径>= 最長径で4mmの神経線維腫として定義されます
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2
• ヘモグロビン >= 10 g/dL (赤血球 [RBC] 輸血を必要としない)
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL (血小板輸血は必要ありません)
• 総ビリルビン =< 1.5 X 正常上限 (ULN)、ただし、ギルバート症候群の患者を除き、=< 3 X ULN が必要
• -アラニントランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）=<3.0 X ULN
• -クレアチニンは通常の制度的制限内またはクレアチニンクリアランス> = 60 mL / min / 1.73 m^2 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合
• -被験者または法定代理人（LAR）の理解能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲
• 過度の日光への露出を避け、日光への露出が予想される場合は適切な日焼け止めを使用する意欲
• グレープフルーツとセビリアオレンジ（およびこれらの果物を含む他の製品、例えば グレープフルーツジュースまたはマーマレード）研究中
• NF1 および皮膚神経線維腫の患者に対する標準的な有効な化学療法がないため、患者は、網状神経線維腫 (PN) に向けられた事前の医学療法を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。
• セルメチニブは実質的な骨髄抑制を引き起こすとは予想されないため、NF1 関連のために以前に受けた骨髄抑制レジメンの数に制限はありません。または他の腫瘍の徴候
• -以前に治験薬または生物学的療法（チピファルニブ、ピルフェニドン、ペグイントロン、ソラフェニブ、または他の血管内皮成長因子（VEGFR）阻害剤など）を受けた患者は登録の資格があります
• -血小板または白血球の数または機能をサポートする成長因子は、過去7日以内に投与されていてはならず、研究中は許可されていません
• 患者が以前の放射線療法を受けてから登録前に少なくとも6週間が経過している必要があり、標的の皮膚神経線維腫は以前の放射線照射野の外側の領域にある必要があります
• -NF1関連の腫瘍症状に向けられた医学的治療を受けてから少なくとも4週間が経過している必要があります
• 手術から少なくとも 4 週間が経過し、創傷治癒が完了している必要があります。
• -NF1関連腫瘍の以前の医学療法を受けた患者は、以前のすべての治療の急性毒性効果から=<グレード1まで回復している必要があります 有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン（v）この研究に入る前に5.0
• セルメチニブの推奨治療用量での発育中のヒト胎児への影響は不明です。このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、およびセルメチニブの投与を中止してから 4 週間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。出産の可能性のある女性は、入国前に妊娠検査で陰性でなければなりません。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合、患者は担当の医師にすぐに通知する必要があります。セルメチニブの製造業者は、精子のライフサイクルのため、男性患者には最終投与後 12 週間は適切な避妊薬を使用することを推奨しています。
• この試験への適格性を判断するためだけに実施される診断または検査研究は、すべての患者から書面によるインフォームド コンセントを取得した後にのみ行う必要があります。これは、研究固有のインフォームド コンセントまたは国立がん研究所 (NCI)、 Oncology Branch (POB) スクリーニング プロトコル。患者が同意する場合、インフォームドコンセントが得られる前に研究が行われたとしても、臨床適応症のために実施された研究または手順（適格性を決定するためだけではない）をスクリーニングまたはベースライン値に使用することができる

除外基準:

• -他の治験薬を受け取っている、または過去30日以内に治験薬を受け取った患者
• 化学療法、放射線、または手術による治療が必要な、視神経経路グリオーマや悪性末梢神経鞘腫瘍などの NF1 関連腫瘍がない可能性があります
• -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、活動性出血素因、またはB型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルスを有することが知られている患者を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患（ HIV）、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況;十分な分化クラスター（CD）4カウントがあり、抗ウイルス療法を必要としないHIV患者が対象となります
• 妊娠中または授乳中の女性は、治験薬の胎児および催奇形性有害事象の潜在的なリスクのために除外されます。生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。禁欲は容認できる避妊法です
• -セルメチニブまたは別の特定のMEK 1/2阻害剤による以前の治療
• ビタミンEの補給は許可されていません
• カプセルはつぶしたり壊したりできないため、カプセルを飲み込むことができない
• 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患（炎症性腸疾患など）、または十分な吸収を妨げる重大な腸切除
• 肝臓ミクロソームアイソザイムの強力な阻害剤または誘導剤
• 除外基準ではありませんが、臨床的に示されている場合を除き、患者は、研究薬を妨げる可能性のある他の追加の非研究薬の服用を避ける必要があります。特に、患者は、肝臓ミクロソームアイソザイム CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4/5、UGT1A1、UGT1A3、およびトランスポーター BCRP および P-gp の強力な阻害剤または誘導剤として知られている薬剤を避ける必要があります。

• -以下を含む既知の心臓障害：

  • コントロールされていない高血圧（医療サポート/管理にもかかわらず、血圧 [BP] >= 150/95）
  • -治療開始前6か月以内の急性冠症候群
  • 制御不能な狭心症 - 医療サポート/管理にもかかわらず、カナダ心臓血管学会グレード II-IV
  • 心不全 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス II 以上

  • -以下を含むがこれらに限定されない以前または現在の心筋症：

    • 既知の肥大型心筋症
  • -既知の不整脈性右室心筋症
  • ベースラインの左心室駆出率 (LVEF) =< 53%
  • -左心室収縮機能の以前の中等度または重度の障害（心エコー検査でLVEF <40％またはマルチゲート取得スキャン[MUGA]で同等） 完全に回復した場合でも
  • 重度の心臓弁膜症
  • 安静時の心電図検査 (ECG) で心室拍数が 100 bpm を超える心房細動
  • -フリデリシアの補正式（QTcF）間隔が450ミリ秒を超えるか、QT延長または不整脈イベントのリスクを高めるその他の要因（例：心不全、低カリウム血症、長QT間隔症候群の家族歴）は除外されます。 -修正されたQT（QTc）間隔を延長できる薬物の使用は、この研究で治療されている間禁止されています

• -次のような既知の眼科的状態：

  • -網膜色素上皮剥離（RPED）/中心性漿液性網膜症（CSR）の現在または過去の病歴
  • -網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
  • -既知の眼圧（IOP）> 21 mmHg（または年齢によって調整されたULN）または制御されていない緑内障（IOPに関係なく）;制御された緑内障と有意な視力を持たないIOPの増加（光知覚のみまたは光知覚なし）の患者は、研究委員長との話し合いの後に適格である可能性があります
  • -眼科検査（眼科医によって行われる）で他の重大な異常がある被験者は、潜在的な適格性について研究委員長と話し合う必要があります
  • 長期にわたる視神経経路神経膠腫（視力喪失、視神経蒼白または斜視など）または長期にわたる眼窩側頭PN（視力喪失、斜視など）に続発する眼科的所見は、勉強
• -セルメチニブまたはセルメチニブの賦形剤に対する既知の重度の過敏症、またはセルメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -研究治療を開始する前の最低4週間以内に最近の大手術を受けたことがある、血管アクセスのための外科的配置を除く
• -以前の抗NF1療法から、CTCAEグレード> = 2の未解決の慢性毒性がある 脱毛症を除く
• -患者が研究に参加すべきではないという研究者による臨床的判断