Селуметиниб в лечении пациентов с нейрофиброматозом 1 типа и нейрофибромой кожи

Критерии включения:

• Пациенты должны быть >= 18 лет на момент регистрации и должны иметь документированную мутацию зародышевого нейрофиброматоза 1 (NF1) в лаборатории, сертифицированной Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), или диагноз NF1 на основании клинических данных Национального института здравоохранения (NIH). критерии консенсуса; в дополнение к значительному бремени кожной нейрофибромы должен присутствовать по крайней мере один из критериев ниже

  • Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (>= 0,5 см в препубертатном возрасте или >= 1,5 см в постпубертатном периоде)
  • Веснушки в подмышечной впадине или в паху
  • Глиома зрительного нерва
  • Два и более узла Лиша
  • Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
  • Родственник первой степени родства с NF1
  • Гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии устойчивых клинических данных.
• Пациенты должны иметь значительное бремя кожной нейрофибромы, вызывающее у пациента дискомфорт из-за обезображивания или зуда; пациенты должны иметь >= 9 поддающихся измерению кожных нейрофибром; для целей данного исследования измеримость будет определяться для каждого из поражений, выбранных в качестве целевых поражений, таких как нейрофиброма с наибольшим диаметром >= 4 мм в наибольшем диаметре
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Гемоглобин >= 10 г/дл (не требуется переливание эритроцитов [эритроцитов])
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (не требующие переливания тромбоцитов)
• Общий билирубин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которым требуется = < 3 X ВГН
• Аланинтрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 3,0 X ULN
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Способность субъекта или законного представителя (LAR) понять и готовность подписать письменный документ об информированном согласии
• Готовность избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца, если ожидается пребывание на солнце.
• Готовность избегать употребления в пищу грейпфрутов и апельсинов (а также других продуктов, содержащих эти фрукты, напр. грейпфрутовый сок или мармелад) во время исследования
• Поскольку стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF1 и кожными нейрофибромами не существует, пациенты могут проходить лечение в рамках этого исследования без предшествующей медикаментозной терапии, направленной на их плексиформные нейрофибромы (PN).
• Поскольку ожидается, что селуметиниб не будет вызывать существенной миелосупрессии, не будет ограничений на количество предшествующих миелосупрессивных схем, ранее применявшихся для лечения, связанного с NF1; или другие опухолевые проявления
• Пациенты, которые ранее получали исследуемые агенты или биологическую терапию, такую ​​как типифарниб, пирфенидон, пег-интрон, сорафениб или другие ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), имеют право на регистрацию.
• Факторы роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение последних 7 дней и не допускаются во время исследования.
• До включения в исследование должно пройти не менее 6 недель после того, как пациент получил какую-либо предыдущую лучевую терапию, а целевые кожные нейрофибромы должны находиться в областях за пределами предшествующего поля облучения.
• С момента получения медикаментозной терапии, направленной на опухолевые проявления, связанные с NF1, должно пройти не менее 4 недель.
• С момента операции должно пройти не менее 4 недель с признаками полного заживления раны.
• Пациенты, которые получали предшествующую медикаментозную терапию по поводу опухоли, связанной с NF1, должны выздороветь от острых токсических эффектов всей предшествующей терапии до =< степени 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии (v) 5.0 перед включением в это исследование.
• Воздействие селенутиниба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 недель после прекращения приема селенутиниба; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до въезда; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; обратите внимание, что производитель селуметиниба рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 12 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов.
• Диагностические или лабораторные исследования, проводимые исключительно для определения права на участие в этом испытании, должны проводиться только после получения письменного информированного согласия от всех пациентов, что может быть выполнено с использованием информированного согласия, конкретного для исследования, или другого согласия, например, Национального института рака (NCI), педиатрического Протокол скрининга отделения онкологии (POB); исследования или процедуры, которые были выполнены по клиническим показаниям (не только для определения приемлемости), могут быть использованы для скрининга или исходных значений, даже если исследования были проведены до получения информированного согласия, если пациент согласен

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или получали исследуемый агент в течение последних 30 дней.
• Может не иметь опухоли, связанной с NF1, такой как глиома зрительного пути или злокачественная опухоль оболочки периферического нерва, которая требует лечения химиотерапией, облучением или хирургическим вмешательством.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активный геморрагический диатез или трансплантацию почки, в том числе у любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; пациенты с ВИЧ, у которых есть адекватное количество кластеров дифференцировки (CD)4 и которым не требуется противовирусная терапия, будут иметь право на участие.
• Беременные или кормящие женщины исключены из-за потенциального риска фетальных и тератогенных побочных эффектов исследуемого агента; мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции; воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью
• Предварительное лечение селуметинибом или другим специфическим ингибитором MEK 1/2.
• Запрещен прием добавок с витамином Е.
• Невозможность проглотить капсулы, так как капсулы невозможно раздавить или сломать.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию
• Сильные ингибиторы или индукторы печеночных микросомальных изоферментов
• Хотя это и не является критерием исключения, если нет клинических показаний, пациентам следует избегать приема других дополнительных неисследуемых препаратов, которые могут мешать исследуемым препаратам; в частности, пациентам следует избегать лекарств, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами микросомальных изоферментов печени CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 и транспортеров BCRP и P-gp.

• Известное сердечное заболевание, в том числе:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление [АД] >= 150/95, несмотря на медицинскую поддержку/управление)
  • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
  • Неконтролируемая стенокардия - степень II-IV Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на медицинскую поддержку/управление
  • Сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса II или выше

  • Предыдущая или текущая кардиомиопатия, включая, но не ограничиваясь следующим:

    • Известная гипертрофическая кардиомиопатия
  • Известная аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка
  • Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) = < 53%
  • Умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка в анамнезе (ФВ ЛЖ < 40 % по данным эхокардиографии или эквивалентное значение по результатам многоканального сканирования [MUGA]), даже если произошло полное восстановление
  • Тяжелые клапанные пороки сердца
  • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений > 100 ударов в минуту (уд/мин) на электрокардиографии (ЭКГ) в покое
  • Корректирующая формула Фридериции (QTcF) интервал > 450 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) исключаются; использование лекарств, которые могут удлинять скорректированный интервал QT (QTc), запрещено во время лечения в этом исследовании.

• Известные офтальмологические заболевания, такие как:

  • Отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)/центральная серозная ретинопатия (CSR) в настоящее время или в анамнезе.
  • Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
  • Известное внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт. ст. (или ВГН с поправкой на возраст) или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД); пациенты с контролируемой глаукомой и повышенным внутриглазным давлением, которые не имеют значимого зрения (только светоощущение или без светоощущения), могут иметь право на участие после обсуждения с научным руководителем.
  • Субъекты с любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом осмотре (выполняемом офтальмологом) должны быть обсуждены с исследовательским центром для потенциального соответствия требованиям.
  • Офтальмологические признаки, вторичные по отношению к длительно существующей глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительно существующей орбито-височной PN (например, потеря зрения, косоглазие), НЕ будут считаться значительной аномалией для целей исследования. изучать
• Известная тяжелая гиперчувствительность к селенутинибу или любому вспомогательному веществу селуметиниба или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен селуметинибу.
• Недавно перенесли серьезную операцию в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения, за исключением хирургического вмешательства для сосудистого доступа.
• Иметь любую нерешенную хроническую токсичность со степенью CTCAE> = 2, от предыдущей терапии против NF1, за исключением алопеции
• Клиническое заключение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.