Selumetinib i behandling av pasienter med nevrofibromatose type 1 og kutan nevrofibrom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter er >= 18 år gamle på registreringstidspunktet og må ha en dokumentert kimlinjenevrofibromatose 1 (NF1) mutasjon i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert laboratorium eller en diagnose av NF1 basert på kliniske National Institutes of Health (NIH) konsensuskriterier; i tillegg til en betydelig kutan nevrofibrombelastning, må minst ett av kriteriene nedenfor være til stede

  • Seks eller flere cafe-au-lait macules (>= 0,5 cm i prepubertale emner eller >= 1,5 cm i post pubertale emner)
  • Fregning i aksillen eller lysken
  • Optisk gliom
  • To eller flere Lisch-knuter
  • En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)
  • En førstegrads slektning med NF1
  • Histologisk bekreftelse av tumor er ikke nødvendig i nærvær av konsistente kliniske funn
• Pasienter må ha en betydelig kutan nevrofibrombelastning som forårsaker plager for pasienten ved vansiring eller kløe; pasienter må ha >= 9 målbare kutane nevrofibromer; for formålet med denne studien vil målbarhet bli definert for hver av lesjonene valgt som mållesjoner som et nevrofibrom med en lengste diameter >= 4 mm i den lengste diameteren
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Hemoglobin >= 10 g/dL (krever ikke transfusjoner av røde blodlegemer [RBC])
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL (krever ikke blodplatetransfusjoner)
• Totalt bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN), med unntak av pasienter med Gilbert syndrom som må ha =< 3 X ULN
• Alanintransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 X ULN
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Subjektets eller lovlig autorisert representants (LAR) evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Vilje til å unngå overdreven soleksponering og bruk tilstrekkelig solbeskyttelse dersom soleksponering er forventet
• Vilje til å unngå inntak av grapefrukt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) under studiet
• Siden det ikke finnes noen standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF1 og kutane nevrofibromer, kan pasienter behandles i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling rettet mot deres plexiforme nevrofibromer (PN)
• Siden selumetinib ikke forventes å forårsake betydelig myelosuppresjon, vil det ikke være noen grense for antall tidligere myelosuppressive regimer som tidligere er mottatt for NF1-relatert; eller andre tumormanifestasjoner
• Pasienter som har mottatt tidligere undersøkelsesmidler eller biologisk terapi, som tipifarnib, pirfenidon, Peg-intron, sorafenib eller andre vaskulære endotelial vekstfaktor (VEGFR)-hemmere er kvalifisert for registrering
• Vekstfaktorer som støtter antall eller funksjon av blodplater eller hvite celler må ikke ha blitt administrert i løpet av de siste 7 dagene og er ikke tillatt under studien
• Minst 6 uker må ha gått før innmelding siden pasienten har mottatt noen tidligere strålebehandling, og målkutane nevrofibromer må være i områder utenfor et tidligere strålefelt
• Minst 4 uker må ha gått siden jeg mottok medisinsk behandling rettet mot NF1-relaterte tumormanifestasjoner
• Minst 4 uker må ha gått siden alle operasjoner, med bevis på fullført sårheling
• Pasienter som tidligere har fått medisinsk behandling for en NF1-relatert svulst må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere behandling til =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v) 5.0 før de går inn i denne studien
• Effekten av selumetinib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 4 uker etter at dosering med selumetinib opphører; kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest før de kommer inn; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør pasienten informere sin behandlende lege umiddelbart; Vær oppmerksom på at selumetinib-produsenten anbefaler at adekvat prevensjon for mannlige pasienter bør brukes i 12 uker etter siste dose på grunn av spermens livssyklus
• Diagnostiske eller laboratoriestudier utført utelukkende for å avgjøre kvalifisering for denne studien må bare gjøres etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke fra alle pasienter, som kan oppnås ved bruk av studiespesifikk informert samtykke eller annet samtykke, for eksempel National Cancer Institute (NCI), Pediatric Oncology Branch (POB) screeningprotokoll; studier eller prosedyrer som ble utført for kliniske indikasjoner (ikke utelukkende for å bestemme kvalifisering) kan brukes til screening eller baseline-verdier selv om studiene ble utført før informert samtykke ble innhentet, hvis pasienten samtykker

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler, eller har mottatt undersøkelsesmidler i løpet av de siste 30 dagene
• Kan ikke ha en NF1-relatert svulst som optisk gliom eller ondartet svulst i perifer nerveskjede, som krever behandling med kjemoterapi, stråling eller kirurgi
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav; Pasienter med HIV som har tilstrekkelig cluster of differentiation (CD)4-teller og som ikke har behov for antiviral terapi vil være kvalifisert
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert på grunn av potensiell risiko for foster- og teratogene bivirkninger av et forsøksmiddel; menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode; abstinens er en akseptabel prevensjonsmetode
• Tidligere behandling med selumetinib eller annen spesifikk MEK 1/2-hemmer
• Ingen tilskudd med vitamin E er tillatt
• Manglende evne til å svelge kapsler, siden kapsler ikke kan knuses eller knuses
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon
• Sterke hemmere eller indusere av hepatiske mikrosomale isoenzymer
• Selv om det ikke er et eksklusjonskriterium, med mindre det er klinisk indisert, bør pasienter unngå å ta andre andre ikke-studiemedisiner som kan forstyrre studiemedisinene; spesielt bør pasienter unngå medisiner som er kjent for å sterke hemmere eller indusere av hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, UGT1A1, UGT1A3 og transportører BCRP og P-gp

• Kjent hjertelidelse, inkludert:

  • Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk [BP] på >= 150/95 til tross for medisinsk støtte/behandling)
  • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
  • Ukontrollert angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk støtte/behandling
  • Hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere

  • Tidligere eller nåværende kardiomyopati inkludert men ikke begrenset til følgende:

    • Kjent hypertrofisk kardiomyopati
  • Kjent arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati
  • Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) =< 53 %
  • Tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF < 40 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på multi-gated acquisition scan [MUGA]) selv om full restitusjon har funnet sted
  • Alvorlig hjerteklaffsykdom
  • Atrieflimmer med en ventrikkelfrekvens > 100 slag per minutt (bpm) ved elektrokardiografi (EKG) i hvile
  • Fridericias korreksjonsformel (QTcF) intervall > 450 msek eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) er ekskludert; bruk av medisin(er) som kan forlenge korrigert QT (QTc)-intervall er forbudt under behandling i denne studien

• Kjente oftalmologiske tilstander, for eksempel:

  • Nåværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/sentral serøs retinopati (CSR)
  • Nåværende eller tidligere historie med retinal veneokklusjon
  • Kjent intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justert etter alder) eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP); Pasienter med kontrollert glaukom og økt IOP som ikke har meningsfullt syn (kun lysoppfatning eller ingen lysoppfatning) kan være kvalifisert etter diskusjon med studielederen
  • Forsøkspersoner med andre betydelige abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse (utført av en øyelege) bør diskuteres med studielederen for potensiell kvalifisering
  • Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller skjeling) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, skjeling) vil IKKE bli ansett som en signifikant abnormitet i forbindelse med studere
• Kjent alvorlig overfølsomhet overfor selumetinib eller ethvert hjelpestoff av selumetinib eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib
• Har nylig hatt en større operasjon innen minimum 4 uker før studiebehandlingen startet, med unntak av kirurgisk plassering for vaskulær tilgang
• Har uavklart kronisk toksisitet med CTCAE grad >= 2, fra tidligere anti-NF1-behandling, bortsett fra alopecia
• Klinisk vurdering av etterforskeren at pasienten ikke bør delta i studien