Selumetinib 治疗 1 型神经纤维瘤病和皮肤神经纤维瘤患者

纳入标准：

• 患者在入组时年龄 >= 18 岁，并且必须在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室中记录有种系神经纤维瘤病 1 (NF1) 突变，或根据临床国立卫生研究院 (NIH) 诊断为 NF1共识标准；除了显着的皮肤神经纤维瘤负担外，还必须至少存在以下标准之一

  • 六个或更多咖啡牛奶斑（青春期前受试者 >= 0.5 厘米或青春期后受试者 >= 1.5 厘米）
  • 腋窝或腹股沟长雀斑
  • 视神经胶质瘤
  • 两个或更多 Lisch 结节
  • 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）
  • NF1 的一级亲属
  • 如果存在一致的临床发现，则无需对肿瘤进行组织学确认
• 患者必须有大量的皮肤神经纤维瘤负担，导致患者因毁容或瘙痒而感到痛苦；患者必须有 >= 9 个可测量的皮肤神经纤维瘤；出于本研究的目的，将针对每个被选为目标病变的病变定义可测量性，作为最长直径 >= 4 mm 的神经纤维瘤
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 血红蛋白 >= 10 g/dL（不需要红细胞 [RBC] 输血）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL（不需要输血小板）
• 总胆红素 =< 1.5 X 正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征患者除外，他们需要 =< 3 X ULN
• 丙氨酸转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 X ULN
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 受试者或合法授权代表 (LAR) 的理解能力和签署书面知情同意书的意愿
• 愿意避免过度暴露在阳光下，如果预计会暴露在阳光下，则愿意使用足够的防晒霜
• 愿意避免摄入葡萄柚和塞维利亚橙子（以及其他含有这些水果的产品，例如 葡萄柚汁或果酱）在研究期间
• 由于没有针对 NF1 和皮肤神经纤维瘤患者的标准有效化疗，因此可以在本试验中治疗患者，而无需接受针对其丛状神经纤维瘤 (PN) 的既往药物治疗
• 由于 selumetinib 预计不会引起显着的骨髓抑制，因此之前接受的 NF1 相关骨髓抑制方案的数量没有限制；或其他肿瘤表现
• 既往接受过研究药物或生物治疗的患者，如替比法尼、吡非尼酮、Peg-intron、索拉非尼或其他血管内皮生长因子 (VEGFR) 抑制剂，符合入组条件
• 在过去 7 天内不得使用支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子，并且在研究期间不允许使用
• 自患者接受过任何先前的放射治疗以来，必须在入组前至少过去 6 周，并且目标皮肤神经纤维瘤必须位于先前放射野之外的区域
• 自接受针对 NF1 相关肿瘤表现的药物治疗以来必须至少过去 4 周
• 任何手术后必须至少过去 4 周，并有伤口完全愈合的证据
• 先前接受过 NF1 相关肿瘤药物治疗的患者必须从所有先前治疗的急性毒性作用中恢复到 =< 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 5.0 才能进入本研究
• 在推荐治疗剂量下，selumetinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及停止服用司美替尼后的 4 周内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；有生育能力的妇女在入境前必须进行阴性妊娠试验；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，患者应立即通知她的治疗医生；请注意，由于精子生命周期，selumetinib 制造商建议男性患者在最后一次给药后 12 周内采取适当的避孕措施
• 专门为确定本试验的资格而进行的诊断或实验室研究必须在获得所有患者的书面知情同意后才能进行，这可以使用研究特定的知情同意或其他同意来完成，例如国家癌症研究所 (NCI)、儿科肿瘤科 (POB) 筛查方案；如果患者同意，即使研究是在获得知情同意之前完成的，针对临床适应症（并非专门用于确定资格）进行的研究或程序也可用于筛选或基线值

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物或在过去 30 天内接受过研究药物的患者
• 可能没有 NF1 相关肿瘤，例如视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤，需要化疗、放疗或手术治疗
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性出血素质或肾移植，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒的患者（ HIV）或精神疾病/社交情况会限制对学习要求的遵守；具有足够分化簇 (CD)4 计数且不需要抗病毒治疗的 HIV 患者将符合条件
• 由于研究药物的胎儿和致畸不良事件的潜在风险，孕妇或哺乳期女性被排除在外；具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法；禁欲是一种可接受的节育方法
• 先前使用 selumetinib 或其他特定 MEK 1/2 抑制剂治疗
• 不允许补充维生素 E
• 无法吞咽胶囊，因为胶囊无法压碎或破裂
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病（例如炎症性肠病）或会妨碍充分吸收的大肠切除术
• 肝微粒体同工酶的强抑制剂或诱导剂
• 虽然不是排除标准，但除非有临床指征，否则患者应避免服用其他可能干扰研究药物的其他非研究药物；特别是，患者应避免使用已知可抑制或诱导肝微粒体同工酶 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4/5、UGT1A1、UGT1A3 和转运蛋白 BCRP 和 P-gp 的药物

• 已知的心脏疾病，包括：

  • 不受控制的高血压（尽管有医疗支持/管理，但血压 [BP] >= 150/95）
  • 开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
  • 不受控制的心绞痛 - 尽管有医疗支持/管理，但加拿大心血管协会 II-IV 级
  • 心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) II 级或以上

  • 既往或当前的心肌病包括但不限于以下：

    • 已知肥厚型心肌病
  • 已知的致心律失常性右心室心肌病
  • 基线左心室射血分数 (LVEF) =< 53%
  • 既往左心室收缩功能中度或重度受损（超声心动图 LVEF < 40% 或多门采集扫描 [MUGA] 等效值），即使已完全恢复
  • 严重瓣膜性心脏病
  • 静息时心电图 (ECG) 心室率 > 100 次/分钟 (bpm) 的房颤
  • 排除 Fridericia 校正公式 (QTcF) 间期 > 450 毫秒或其他增加 QT 间期延长或心律失常事件风险的因素（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）；在本研究中接受治疗时，禁止使用可延长校正 QT (QTc) 间期的药物

• 已知的眼科疾病，例如：

  • 当前或既往有视网膜色素上皮脱离 (RPED)/中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 病史
  • 当前或过去的视网膜静脉阻塞史
  • 已知眼内压 (IOP) > 21 mmHg（或按年龄调整的 ULN）或不受控制的青光眼（无论 IOP 为何）；在与研究主席讨论后，没有有意义的视力（只有光感或没有光感）的青光眼得到控制且 IOP 升高的患者可能符合条件
  • 眼科检查（由眼科医生进行）有任何其他显着异常的受试者应与研究主席讨论潜在资格
  • 继发于长期视神经胶质瘤（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眼眶 PN（如视力丧失、斜视）的眼科发现将不被视为显着异常。学习
• 已知对 selumetinib 或 selumetinib 的任何赋形剂严重超敏反应或归因于与 selumetinib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 最近在开始研究治疗前至少 4 周内接受过大手术，血管通路手术放置除外
• 有任何未解决的 CTCAE 等级 >= 2 的慢性毒性，来自以前的抗 NF1 治疗，脱发除外
• 研究者临床判断患者不应参加研究